Med hög risk för havandeskapsförgiftning efter assisterad reproduktionsteknik (HEART)

Bakgrund:

Preeklampsi (PE) är ett multisystemiskt syndrom som förekommer hos 4-5 % av gravida kvinnor. Det definieras av en nystartad hypertoni (HT) som utvecklas efter 20 veckors graviditet i kombination med en av följande enheter: proteinuri, moderns organdysfunktion och/eller uteroplacental insufficiens. Syndromets onda cirkel kan sluta i livshotande komplikationer för mor och barn och i dag är den enda behandlingen för botemedel framkallande av förlossning. Vidare, förutom problemen i sjukdomens akuta fas, har kvinnor som upplevt PE visat sig ha en ökad livstidsrisk att utveckla hjärt-kärlsjukdom (CVD) och kronisk njursjukdom, medan barnen bär konsekvenserna av sin prematuritet och ofta efter intrauterin tillväxtrestriktion, verkar också vara mer benägna att utveckla metabola störningar som diabetes, HT och CVD senare i livet. Forskning, inklusive data publicerad av min egen forskargrupp, visar att risken för PE-utveckling hos subfertila patienter som genomgår assisterad reproduktionsteknologi (ART), är mer än fördubblad, med incidenser mellan 8-12%.

ART inkluderar in vitro fertilisering (IVF) och intracytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI), med användning av autologa eller heterologa könsceller, följt av färsk eller fryst embryoöverföring. Den ökade risken för PE inom denna population har huvudsakligen tillskrivits kända maternala PE-riskfaktorer förknippade med ART som ökad moderns ålder, nulliparitet och metaboliska störningar, t.ex. hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom (PCOS). Nyligen genomförda studier har dock visat att ART är en oberoende riskfaktor för PE. Mer specifikt observeras en högre PE-incidens konsekvent när patienter har en frusen embryoöverföring (FET) i en artificiellt preparerad cykel. Till skillnad från i en naturlig cykel där ägglossning sker, kännetecknas en artificiell cykel av frånvaron av ägglossning eftersom lutealfasen induceras av exogen progesteronadministrering. Det har framförts att frånvaron av gulkroppen, som producerar vasoaktiva och angiogena substanser (t. VEG-F, relaxin) och därmed orkestrering av en korrekt placentautveckling, skulle kunna hållas ansvarig för denna observation. Andra högriskpatienter med ART är mottagare av heterologa oocyter (dvs. oocytmottagare) potentiellt på grund av immunologiska konflikter.

Under 2016 publicerade ASPRE-studien sina resultat som utvärderade ett nytt screeningverktyg för första trimestern som utvecklats av fetal medicine foundation (FMF). Denna algoritm tar hänsyn till ett begränsat antal anamnestiska moderns egenskaper, moderns blodtryck, mätningen av placenta tillväxtfaktor (PlGF) som en serumbiomarkör och ultraljudsmätningen av livmoderartärens pulsatilitetsindex. När en ökad risk för PE hade upptäckts (>1/100) ges aspirin dagligen med start före 16 veckors graviditet.

Från och med maj 2021 erbjuds FMF-screening för första trimestern för PE i Bryssel IVF fertilitetsklinik till alla ovan beskrivna högriskpatienter som är gravida efter ART (PCOS och oocytmottagare inkluderade). Preliminära data bekräftar en hög incidens av positiv screening med en total risk på 18 %, som når upp till 27 % hos oocytmottagare (jämfört med de rapporterade 10 % i den allmänna befolkningen efter spontan befruktning). Så vitt vi vet har användbarheten av screeningverktyget och administrering av acetylsalicylsyra för PE-prevention aldrig utvärderats specifikt efter ART. PE-etiopatogenes är komplex och de exakta molekylära orsaksprocesserna håller fortfarande på att redas ut. PE har ett brett utbud av kliniska presentationer och det är för närvarande okänt vad som driver dessa skillnader. Av avgörande betydelse är till exempel skillnaden mellan tidig graviditetsförgiftning (EOPE), definierad som PE som inträffar före 34 veckors graviditet och sen insättande havandeskapsförgiftning (LOPE), definierad som PE som inträffar vid eller efter 34 veckors graviditet. I EOPE, som huvudsakligen är en placentasjukdom, har den försämrade invasionen av spiralartärerna av de extravillösa cytotrofoblastcellerna framförts som den viktigaste patofysiologiska komponenten. Detta i motsats till LOPE, som ses som en maternell sjukdom, där det finns en diskrepans mellan fostertillväxt, åldrande av moderkakan och moderns försörjning och kardiovaskulär reserv. Vidare bekräftade enkelcellig RNA-sekvensering på placenta de omfattande olika uttryckta generna mellan EOPE och LOPE. Rollen för olika serummarkörer (PlGF, sFLT-1, VEGF, leptin, annexin...) har också studerats, men deras bidrag till EOPE och LOPE är fortfarande oklart.

Slutligen, mycket begränsade men spännande forskningsdata tyder på att det preconceptionella endometriet kan vara inblandat i PE-utvecklingen under graviditeten, med fokus på nedsatt decidualisering och dess roll i PE-ursprunget. Med tanke på skillnaderna i patientegenskaper mellan de ovan nämnda ART-undergrupperna med risk för PE, förväntar vårt forskarteam att deras PE-etiopatogenes är varierande. Även om det multidisciplinära tillvägagångssättet i detta projekt, både på klinisk och grundläggande forskningsnivå, hoppas vi kunna reda ut havandeskapsförgiftning, en multifaktoriell sjukdom, och detta i specifik relation till olika högriskgrupper för ART. På så sätt kommer resultaten i slutändan att peka mot mål för förebyggande och behandling av PE efter ART och kommer att bidra till en minskning av sjukligheten och dödligheten i samband med denna förödande sjukdom, för vilken det för närvarande inte finns något botemedel än att avbryta graviditeten. .

Hypotes:

Arbetspaket 1a: det finns en signifikant skillnad i prekonceptionella moderns egenskaper mellan ART-patienter som screenar positiva/utvecklar PE och ART-patienter som screenar negativa/inte utvecklar PE och dessa identifierade riskfaktorer är specifika för varje ART-undergrupp.

Arbetspaket 1b: förkonceptionellt skördad endometrievävnad/stromaceller/organoider har betydande skillnader i funktion av den efterföljande (dvs under graviditeten) negativ eller positiv PE-screening, PE-utveckling och specifik högriskgrupp ART.

Arbetspaket 2a: förekomsten av en positiv screening/PE-utveckling (EOPE vs. LOPE) skiljer sig signifikant mellan olika ART-grupper.

Arbetspaket 2b: parametrar under graviditeten (blodtryck, biomarkörer i blodet, ultraljud, närings- och hjärtparametrar) skiljer sig signifikant mellan ART-patienter som screenar positiv/utvecklar PE och dessa identifierade parametrar är specifika för varje ART-undergrupp.

Arbetspaket 3: placentavävnad, membran, navelsträngsvävnad och navelsträngsblod har betydande skillnader i uttryckta molekylära vägar beroende på negativ eller positiv PE-screening, PE-utveckling eller inte och är specifika för högriskgruppen ART.

Experimentell design:

Prospektiv interventionell kohortstudie utan användning av produkt eller medicinteknisk produkt.

Metodik:

Studiepopulationen kommer att delas in i två olika patientgrupper. Patienter kommer att uppmanas att delta i studien när de planerar att genomgå ART och (redan innan behandlingen påbörjas) misstänks ha högre risk för utveckling av PE efter att ha uppnått graviditet:

• Grupp 1 kommer att inkludera oocytmottagare eftersom användningen av donatoroocyter predisponerar dem för en potentiell immunologisk konflikt under graviditeten som bidrar till PE-utveckling
• Grupp 2 kommer att inkludera PCOS-patienter eftersom endokrina och metabola abnormiteter predisponerar dem för en onormal trofoblastinvasion som bidrar till PE-utveckling. Arbetspaket 1a: utvärdering av moderns baslinjeegenskaper, laboratoriestudier, ultraljudsundersökning, hjärt- och näringsupparbetning.

Arbetspaket 1b: skörd och biobanking av preconceptionellt endometrium under lutealfasen av en preparativ icke-konceptionell test-ART-cykel (MOCK-cykel). Beroende på resultatet av graviditeten kan vävnad tinas och användas för grundläggande forskningsexperiment (stromacellinjer, organoider, decidualiseringsexperiment, implantationsexperiment).

Arbetspaket 2a: patienter screenas mellan 11- och 14 veckors graviditet med FMF PE-screeningsalgoritmen (rutinvård på vårt center). När patienter har fastställts att de löper hög risk att utveckla PE (>1/100), rekommenderas de att ta acetylsalicylsyra (160 mg dagligen) fram till 36 veckors graviditet.

Arbetspaket 2b: patienter kommer att följas upp vid olika tidpunkter under graviditeten (7, 12, 20, 28, 36 veckors graviditet) med urinprovtagning, blodanalys, blodtrycksmätning, hjärt- och näringsupparbetning samt ultraljudsutvärdering .

Arbetspaket 3: insamling av placentavävnad, hinnor, navelsträngsvävnad och navelsträngsblod vid leveranstillfället för grundforskningsanalys. Utvärdering av olika molekylära vägar och uttryckta gener mellan ingen PE, EOPE och LOPE och detta i specifik relation till de olika högriskgrupperna.