Med høy risiko for svangerskapsforgiftning etter assistert reproduksjonsteknologi (HEART)

Bakgrunn:

Preeklampsi (PE) er et multisystemisk syndrom som forekommer hos 4-5 % av gravide kvinner. Det er definert av en nyoppstått hypertensjon (HT) som utvikler seg etter 20 ukers svangerskap i kombinasjon med en av følgende enheter: proteinuri, mors organdysfunksjon og/eller uteroplacental insuffisiens. Syndromets onde sirkel kan ende opp i livstruende komplikasjoner for mor og barn, og i dag er den eneste behandlingen for kur induksjon av fødsel. I tillegg til problemene i den akutte fasen av sykdommen, har kvinner som opplevde PE vist seg å ha økt livstidsrisiko for å utvikle hjerte- og karsykdommer (CVD) og kronisk nyresykdom, mens barna bærer konsekvensene av prematuriteten og ofte etter intra-uterin vekstbegrensning, synes også å være mer utsatt for å utvikle metabolske forstyrrelser som diabetes, HT og CVD senere i livet. Forskning, inkludert data publisert av min egen forskningsgruppe, viser at risikoen for PE-utvikling hos subfertile pasienter som gjennomgår assistert reproduksjonsteknologi (ART), er mer enn doblet, med forekomster mellom 8-12 %.

ART inkluderer in vitro fertilisering (IVF) og intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI), ved bruk av autologe eller heterologe gameter, etterfulgt av fersk eller frossen embryooverføring. Den økte risikoen for PE i denne populasjonen har hovedsakelig blitt tilskrevet kjente mors PE-risikofaktorer assosiert med ART som økt mors alder, nullitet og metabolske forstyrrelser, f.eks. hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom (PCOS). Nyere studier har imidlertid vist at ART er en uavhengig risikofaktor for PE. Mer spesifikt observeres en høyere PE-insidens konsekvent når pasienter har en frossen embryooverføring (FET) i en kunstig forberedt syklus. I motsetning til i en naturlig syklus der eggløsning skjer, er en kunstig syklus preget av fravær av eggløsning da lutealfasen induseres av eksogen progesteronadministrasjon. Det har blitt fremført at fraværet av corpus luteum, produserer vasoaktive og angiogene stoffer (f. VEG-F, relaxin) og derved orkestrere en korrekt placentautvikling, kan holdes ansvarlig for denne observasjonen. Andre høyrisiko ART-pasienter er mottakere av heterologe oocytter (dvs. oocyttmottakere) potensielt på grunn av immunologiske konflikter.

I 2016 publiserte ASPRE-studien sine resultater som evaluerte et nytt screeningverktøy for første trimester utviklet av Føtalmedisinsk stiftelse (FMF). Denne algoritmen tar hensyn til et begrenset antall anamnestiske morsegenskaper, mors blodtrykk, måling av placentavekstfaktor (PlGF) som en serumbiomarkør og ultralydmåling av pulsatilitetsindeksen til livmorarterien. Når det er påvist økt risiko for PE (>1/100), gis aspirin daglig, med start før 16 ukers svangerskap.

Fra mai 2021 tilbys FMF første trimester-screening for PE i Brussels IVF fertilitetsklinikk til alle de ovenfor beskrevne høyrisikopasientene som er gravide etter ART (PCOS og oocyttmottakere inkludert). Foreløpige data bekrefter en høy forekomst av positiv screening med en total risiko på 18 %, og når opp til 27 % hos oocyttmottakere (sammenlignet med de rapporterte 10 % i den generelle befolkningen etter spontan befruktning). Så vidt vi vet, har anvendbarheten av screeningsverktøyet og aspirinadministrasjonen for PE-forebygging aldri blitt spesifikt evaluert etter ART. PE-etiopatogenesen er kompleks og de eksakte molekylære årsaksprosessene blir fortsatt avdekket. PE har et bredt spekter av kliniske presentasjoner, og det er foreløpig ukjent hva som driver disse forskjellene. Av kritisk betydning er for eksempel forskjellen mellom tidlig debut preeklampsi (EOPE), definert som PE som oppstår før 34 ukers svangerskap og sent innsettende svangerskapsforgiftning (LOPE), definert som PE som oppstår ved eller etter 34 ukers svangerskap. I EOPE, som hovedsakelig er en placentasykdom, har den svekkede invasjonen av spiralarteriene av de ekstravilløse cytotrofoblastcellene blitt fremsatt som den viktigste patofysiologiske komponenten. Dette i motsetning til LOPE, som blir sett på som en morssykdom, hvor det er uoverensstemmelse mellom fostervekst, aldring av morkaken og mors forsyning og kardiovaskulær reserve. Videre bekreftet enkeltcellet RNA-sekvensering på placenta de omfattende forskjellige uttrykte genene mellom EOPE og LOPE. Også rollen til forskjellige serummarkører (PlGF, sFLT-1, VEGF, leptin, annexin ...) har blitt studert, men deres bidrag til EOPE og LOPE er fortsatt uklart.

Til slutt antyder svært begrensede, men spennende forskningsdata at det prekonsepsjonelle endometrium kan være involvert i PE-utvikling under graviditet, med fokus på nedsatt decidualisering og dens rolle i PE-opprinnelse. Gitt forskjellene i pasientkarakteristikker mellom de ovennevnte ART-undergruppene med risiko for PE, forventer vårt forskerteam at deres PE-etiopatogenese er mangfoldig. Selv om den tverrfaglige tilnærmingen til dette prosjektet, både på et klinisk og grunnleggende forskningsnivå, håper vi å avdekke svangerskapsforgiftning, en multifaktoriell sykdom, og dette i spesifikke forhold til forskjellige ART-høyrisikogrupper. På denne måten vil resultatene til syvende og sist peke mot mål for forebygging og behandling av PE etter ART og vil bidra til en reduksjon i sykelighet og dødelighet assosiert med denne ødeleggende sykdommen, som det foreløpig ikke finnes noen kur for annet enn avslutning av svangerskapet. .

Hypotese:

Arbeidspakke 1a: det er en signifikant forskjell i prekonsepsjonelle morsegenskaper mellom ART-pasienter som screener positive/utvikler PE og ART-pasienter som screener negative/ikke utvikler PE, og disse identifiserte risikofaktorene er spesifikke for hver ART-undergruppe.

Arbeidspakke 1b: prekonsepsjonelt høstet endometrievev/stromaceller/organoider har betydelige forskjeller i funksjon av den påfølgende (dvs. under graviditet) negative eller positive PE-screening, PE-utvikling og spesifikk høyrisiko-ART-gruppe.

Arbeidspakke 2a: forekomsten av en positiv screening/PE-utvikling (EOPE vs. LOPE) varierer betydelig mellom ulike ART-grupper.

Arbeidspakke 2b: parametere under svangerskapet (blodtrykk, biomarkører i blodet, ultralyd, ernærings- og hjerteparametere) er signifikant forskjellige mellom ART-pasienter som screener positiv/utvikler PE, og disse identifiserte parameterne er spesifikke for hver ART-undergruppe.

Arbeidspakke 3: placentavev, membraner, navlestrengsvev og navlestrengsblod har betydelige forskjeller i uttrykte molekylveier avhengig av negativ eller positiv PE-screening, PE-utvikling eller ikke, og er spesifikke for ART-gruppen med høy risiko.

Eksperimentelt design:

Prospektiv intervensjonell kohortstudie uten bruk av et produkt eller medisinsk utstyr.

Metodikk:

Studiepopulasjonen vil bli delt inn i to ulike pasientgrupper. Pasienter vil bli bedt om å delta i studien når de planlegger å gjennomgå ART og er (allerede før oppstart av behandlingen) mistenkt for å ha høyere risiko for utvikling av PE etter oppnådd graviditet:

• Gruppe 1 vil inkludere oocyttmottakere ettersom bruk av donoroocytter disponerer dem for en potensiell immunologisk konflikt under graviditet som bidrar til PE-utvikling
• Gruppe 2 vil inkludere PCOS-pasienter ettersom endokrine og metabolske abnormiteter disponerer dem for en unormal trofoblastinvasjon som bidrar til PE-utvikling. Arbeidspakke 1a: evaluering av mors baseline-karakteristikker, laboratoriestudier, ultralydundersøkelse, hjerte- og ernæringsmessig opparbeiding.

Arbeidspakke 1b: høsting og biobanking av prekonsepsjonelt endometrium under lutealfasen av en preparativ ikke-konsepsjonell test-ART-syklus (MOCK-syklus). Avhengig av utfallet av graviditeten kan vev tines og brukes til grunnleggende forskningseksperimenter (stromale cellelinjer, organoider, decidualiseringsforsøk, implantasjonseksperimenter).

Arbeidspakke 2a: pasienter screenes mellom 11- og 14 ukers svangerskap ved hjelp av FMF PE-screeningsalgoritmen (rutinebehandling ved vårt senter). Når pasienter er fastslått å ha høy risiko for utvikling av PE (>1/100), anbefales de å ta aspirin (160 mg daglig) frem til 36 ukers svangerskap.

Arbeidspakke 2b: pasienter vil bli fulgt opp på ulike tidspunkt i løpet av svangerskapet (7, 12, 20, 28, 36 ukers svangerskap) ved hjelp av urinprøvetaking, blodanalyse, blodtrykksmåling, hjerte- og ernæringsmessig opparbeiding og ultralydsevaluering .

Arbeidspakke 3: innsamling av placentavev, membraner, navlestrengsvev og navlestrengsblod ved levering for grunnforskningsanalyse. Evaluering av ulike molekylære veier og uttrykte gener mellom ingen PE, EOPE og LOPE og dette i spesifikt forhold til de ulike høyrisikogruppene.