Przy wysokim ryzyku stanu przedrzucawkowego po technologii wspomaganego rozrodu (HEART)

Tło:

Stan przedrzucawkowy (PE) to wielonarządowy zespół występujący u 4-5% ciężarnych. Definiuje się ją jako nowo rozpoznane nadciśnienie tętnicze (NT) rozwijające się po 20. tygodniu ciąży w połączeniu z jedną z następujących jednostek: białkomocz, dysfunkcja narządów matki i/lub niewydolność maciczno-łożyskowa. Błędne koło zespołu może zakończyć się zagrażającymi życiu powikłaniami dla matki i dziecka, a obecnie jedyną metodą leczenia jest indukcja porodu. Ponadto, oprócz problemów w ostrej fazie choroby, wykazano, że kobiety, które doświadczyły PE, mają zwiększone ryzyko rozwoju chorób układu krążenia i przewlekłej choroby nerek w ciągu całego życia, podczas gdy dzieci ponoszą konsekwencje wcześniactwa i często w następstwie wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrostu, wydają się również bardziej podatne na rozwój zaburzeń metabolicznych, takich jak cukrzyca, NT i CVD w późniejszym życiu. Badania, w tym dane opublikowane przez moją własną grupę badawczą, pokazują, że ryzyko rozwoju PE u pacjentów z obniżoną płodnością poddawanych technologii wspomaganego rozrodu (ART) jest ponad dwukrotnie wyższe i wynosi 8-12%.

ART obejmuje zapłodnienie in vitro (IVF) i wewnątrzcytoplazmatyczne wstrzyknięcie plemnika (ICSI), przy użyciu autologicznych lub heterologicznych gamet, a następnie transfer świeżego lub zamrożonego zarodka. Zwiększone ryzyko PE w tej populacji przypisuje się głównie znanym matczynym czynnikom ryzyka PE związanym z ART, takim jak wiek matki, nieródka i zaburzenia metaboliczne, np. u pacjentek z zespołem policystycznych jajników (PCOS). Ostatnie badania wykazały jednak, że ART jest niezależnym czynnikiem ryzyka PE. Mówiąc dokładniej, konsekwentnie obserwuje się wyższą częstość występowania PE, gdy pacjentki mają transfer zamrożonego zarodka (FET) w sztucznie przygotowanym cyklu. W przeciwieństwie do naturalnego cyklu, w którym występuje owulacja, sztuczny cykl charakteryzuje się brakiem owulacji, ponieważ faza lutealna jest indukowana przez podanie egzogennego progesteronu. Sugerowano, że brak ciałka żółtego, wytwarzającego substancje wazoaktywne i angiogenne (np. VEG-F, relaksyna), a tym samym koordynacja prawidłowego rozwoju łożyska, może być pociągnięta do odpowiedzialności za tę obserwację. Inni pacjenci z grupy wysokiego ryzyka ART są biorcami heterologicznych komórek jajowych (tj. biorców oocytów) potencjalnie z powodu konfliktów immunologicznych.

W 2016 roku badanie ASPRE opublikowało swoje wyniki oceniające nowe narzędzie do badań przesiewowych pierwszego trymestru, opracowane przez fundację medycyny płodowej (FMF). Algorytm ten uwzględnia ograniczoną liczbę anamnestycznych cech matki, jej ciśnienie krwi, pomiar łożyskowego czynnika wzrostu (PlGF) jako biomarkera surowicy oraz ultrasonograficzny pomiar wskaźnika pulsacji tętnicy macicznej. W przypadku wykrycia zwiększonego ryzyka PE (>1/100) codziennie podaje się aspirynę, zaczynając przed 16 tygodniem ciąży.

Od maja 2021 r. badanie przesiewowe FMF w kierunku PE w pierwszym trymestrze ciąży jest oferowane w klinice niepłodności IVF w Brukseli dla wszystkich opisanych powyżej pacjentek wysokiego ryzyka w ciąży po ART (w tym biorców PCOS i oocytów). Wstępne dane potwierdzają wysoką częstość występowania pozytywnych wyników badań przesiewowych z ogólnym ryzykiem wynoszącym 18%, sięgającym nawet 27% u biorców oocytów (w porównaniu z odnotowanymi 10% w populacji ogólnej po spontanicznym poczęciu). Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, przydatność narzędzia przesiewowego i podawania aspiryny w profilaktyce PE nigdy nie została szczegółowo oceniona po ART. Etiopatogeneza PE jest złożona, a dokładne molekularne procesy przyczynowe wciąż nie są wyjaśnione. PE ma szeroki zakres prezentacji klinicznych i obecnie nie wiadomo, co powoduje te różnice. Kluczowe znaczenie ma na przykład różnica między stanem przedrzucawkowym o wczesnym początku (EOPE), definiowanym jako PE występujący przed 34 tygodniem ciąży, a stanem przedrzucawkowym o późnym początku (LOPE), definiowanym jako PE występujący w 34 tygodniu ciąży lub później. W EOPE, która jest głównie chorobą łożyska, upośledzona inwazja tętnic spiralnych przez pozakosmkowe komórki cytotrofoblastu została uznana za kluczowy składnik patofizjologiczny. Jest to przeciwieństwo LOPE, które jest postrzegane jako choroba matki, gdzie występuje rozbieżność między wzrostem płodu, starzeniem się łożyska a zaopatrzeniem matki i rezerwą sercowo-naczyniową. Co więcej, sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek na łożyskach potwierdziło rozległe różne ekspresjonowane geny między EOPE i LOPE. Badano również rolę różnych markerów surowicy (PlGF, sFLT-1, VEGF, leptyna, aneksyna…), ale ich udział w EOPE i LOPE pozostaje niejasny.

Wreszcie, bardzo ograniczone, ale intrygujące dane badawcze sugerują, że przedkoncepcyjne endometrium może być zaangażowane w rozwój PE w czasie ciąży, ze szczególnym uwzględnieniem upośledzonej decydualizacji i jej roli w powstawaniu PE. Biorąc pod uwagę różnice w charakterystyce pacjentów między wyżej wymienionymi podgrupami ART zagrożonymi PE, nasz zespół badawczy spodziewa się, że ich etiopatogeneza PE będzie zróżnicowana. Pomimo multidyscyplinarnego podejścia tego projektu, zarówno na poziomie badań klinicznych, jak i podstawowych, mamy nadzieję rozwikłać stan przedrzucawkowy, chorobę wieloczynnikową, i to w specyficznym związku z różnymi grupami wysokiego ryzyka ART. W ten sposób ostatecznie wyniki wskażą cele w zakresie profilaktyki i leczenia PE po ART i przyczynią się do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności związanej z tą wyniszczającą chorobą, na którą obecnie nie ma lekarstwa poza przerwaniem ciąży .

Hipoteza:

Pakiet roboczy 1a: istnieje znacząca różnica w przedkoncepcyjnych cechach matek między pacjentkami ART, u których wykonano badanie przesiewowe z dodatnim/rozwijającym się PE, a pacjentkami ART, u których przesiewowo ujemne/nie rozwija się PE, a te zidentyfikowane czynniki ryzyka są specyficzne dla każdej podgrupy ART.

Pakiet roboczy 1b: tkanka endometrium pobrana przed zajściem w ciążę/komórki zrębu/organoidy wykazują znaczące różnice w funkcji późniejszego (tj. podczas ciąży) negatywnego lub pozytywnego badania przesiewowego PE, rozwoju PE i określonej grupy wysokiego ryzyka ART.

Pakiet roboczy 2a: częstość występowania pozytywnych badań przesiewowych/rozwoju PE (EOPE vs. LOPE) różni się znacząco w różnych grupach ART.

Pakiet roboczy 2b: parametry podczas ciąży (ciśnienie krwi, biomarkery we krwi, ultrasonografia, parametry żywieniowe i kardiologiczne) różnią się istotnie między pacjentkami ART z pozytywnym/rozwijającym się PE, a te zidentyfikowane parametry są specyficzne dla każdej podgrupy ART.

Pakiet roboczy 3: tkanka łożyska, błony, tkanka pępowinowa i krew pępowinowa wykazują istotne różnice w wyrażanych szlakach molekularnych w zależności od negatywnego lub pozytywnego badania przesiewowego PE, rozwoju PE lub nie i są specyficzne dla grupy wysokiego ryzyka ART.

Eksperymentalny projekt:

Prospektywne interwencyjne badanie kohortowe bez użycia produktu ani urządzenia medycznego.

Metodologia:

Badana populacja zostanie podzielona na dwie różne grupy pacjentów. Pacjentki zostaną poproszone o udział w badaniu, gdy planują poddać się ART i są (już przed rozpoczęciem leczenia) podejrzane o zwiększone ryzyko rozwoju PE po zajściu w ciążę:

• Grupa 1 obejmuje biorczynie oocytów, ponieważ wykorzystanie oocytów dawcy predysponuje je do potencjalnego konfliktu immunologicznego w czasie ciąży, przyczyniając się do rozwoju PE
• Grupa 2 obejmie pacjentki z PCOS, ponieważ nieprawidłowości endokrynologiczne i metaboliczne predysponują je do nieprawidłowej inwazji trofoblastów, przyczyniając się do rozwoju PE. Pakiet roboczy 1a: ocena wyjściowych cech matki, badania laboratoryjne, badanie ultrasonograficzne, badania serca i odżywiania.

Pakiet roboczy 1b: pobranie i biobankowanie endometrium przed poczęciem podczas fazy lutealnej cyklu przygotowawczego testu ART bez możliwości poczęcia (cykl MOCK). W zależności od wyniku ciąży tkankę można rozmrażać i wykorzystywać do podstawowych eksperymentów badawczych (linie komórkowe zrębu, organoidy, eksperymenty decydualizacji, eksperymenty implantacyjne).

Pakiet roboczy 2a: pacjentki są badane między 11 a 14 tygodniem ciąży przy użyciu algorytmu przesiewowego FMF PE (rutynowa opieka w naszym ośrodku). W przypadku stwierdzenia u pacjentki wysokiego ryzyka rozwoju PE (>1/100) zaleca się przyjmowanie aspiryny (160 mg na dobę) do 36 tygodnia ciąży.

Pakiet roboczy 2b: pacjentki będą monitorowane w różnych momentach ciąży (7, 12, 20, 28, 36 tydzień ciąży) przy użyciu pobierania próbek moczu, analizy krwi, pomiaru ciśnienia krwi, badania serca i odżywiania oraz oceny ultrasonograficznej .

Pakiet roboczy 3: pobranie tkanki łożyska, błon płodowych, tkanki pępowinowej i krwi pępowinowej w momencie porodu do podstawowej analizy badawczej. Ocena różnych szlaków molekularnych i eksprymowanych genów między PE, EOPE i LOPE, a to w specyficznym odniesieniu do różnych grup wysokiego ryzyka.