Suuri riski preeklampsialle avusteisen lisääntymistekniikan jälkeen (HEART)

Tausta:

Preeklampsia (PE) on monisysteeminen oireyhtymä, jota esiintyy 4-5 %:lla raskaana olevista naisista. Se määritellään 20 viikon raskausviikon jälkeen kehittyvänä äskettäisenä hypertensiona (HT), johon liittyy jokin seuraavista: proteinuria, äidin elinten toimintahäiriö ja/tai kohdun istukan vajaatoiminta. Oireyhtymän noidankehä voi päätyä hengenvaarallisiin komplikaatioihin äidille ja lapselle, ja nykyään ainoa parannuskeino on synnytyksen käynnistäminen. Lisäksi taudin akuutin vaiheen ongelmien lisäksi PE:n kokeneilla naisilla on todettu olevan kohonnut elinikäinen riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin (CVD) ja krooniseen munuaissairauteen, kun taas lapset kantavat keskosensa seurauksia ja usein. kohdunsisäisen kasvun rajoituksen jälkeen näyttävät myös olevan alttiimpia aineenvaihduntahäiriöille, kuten diabetekselle, HT:lle ja sydän- ja verisuonisairauksille myöhemmässä elämässä. Tutkimus, mukaan lukien oman tutkimusryhmäni julkaisemat tiedot, osoittaa, että PE:n kehittymisen riski hedelmällisillä potilailla, joille suoritetaan avustettua lisääntymistekniikkaa (ART), on yli kaksinkertainen, ja ilmaantuvuus on 8-12 %.

ART sisältää koeputkihedelmöityksen (IVF) ja intrasytoplasmisen siittiöinjektion (ICSI), jossa käytetään autologisia tai heterologisia sukusoluja, mitä seuraa tuoreen tai pakastetun alkion siirto. Lisääntynyt PE-riski tässä populaatiossa on johtunut pääasiassa tunnetuista ART:hen liittyvistä äidin PE-riskitekijöistä, kuten äidin kohonneesta iästä, tyhjäkäynnistä ja aineenvaihduntahäiriöistä, esim. potilailla, joilla on polykystinen munasarjaoireyhtymä (PCOS). Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että ART on riippumaton PE:n riskitekijä. Tarkemmin sanottuna korkeampi PE:n ilmaantuvuus havaitaan johdonmukaisesti, kun potilailla on jäädytetty alkionsiirto (FET) keinotekoisesti valmistetussa syklissä. Toisin kuin luonnollisessa syklissä, jossa ovulaatio tapahtuu, keinotekoiselle syklille on ominaista ovulaation puuttuminen, koska luteaalifaasi indusoituu eksogeenisen progesteronin antamisella. On esitetty, että keltasolun puuttuminen tuottaa vasoaktiivisia ja angiogeenisiä aineita (esim. VEG-F, relaxin) ja siten istukan oikean kehityksen järjestäminen, voidaan pitää vastuullisena tästä havainnosta. Muut korkean riskin ART-potilaat ovat heterologisten munasolujen vastaanottajia (esim. munasolujen vastaanottajat) mahdollisesti johtuen immunologisista konflikteista.

Vuonna 2016 ASPRE-tutkimus julkaisi tulokset, joissa arvioitiin sikiön lääkesäätiön (FMF) kehittämää uutta ensimmäisen raskauskolmanneksen seulontatyökalua. Tämä algoritmi ottaa huomioon rajoitetun määrän anamnestisia äidin ominaisuuksia, äidin verenpaineen, istukan kasvutekijän (PlGF) mittauksen seerumin biomarkkerina ja ultraäänimittauksen kohdun valtimon pulsaatioindeksistä. Kun lisääntynyt PE-riski on havaittu (> 1/100), aspiriinia annetaan päivittäin alkaen ennen 16 raskausviikkoa.

Toukokuusta 2021 alkaen FMF:n ensimmäisen raskauskolmanneksen PE-seulonta on tarjolla Brysselin IVF-hedelmällisyysklinikalla kaikille edellä kuvatuille korkean riskin potilaille, jotka ovat raskaana ART:n jälkeen (mukaan lukien PCOS- ja munasolujen vastaanottajat). Alustavat tiedot vahvistavat positiivisen seulonnan suuren ilmaantuvuuden ja kokonaisriskin 18 %, joka on jopa 27 % munasolujen vastaanottajista (verrattuna raportoituun 10 %:iin yleisväestössä spontaanin hedelmöittymisen jälkeen). Tietojemme mukaan seulontatyökalun ja aspiriinin soveltuvuutta PE:n ehkäisyyn ei ole koskaan erityisesti arvioitu ART:n jälkeen. PE:n etiopatogeneesi on monimutkainen, ja tarkat molekyyliset kausatiiviset prosessit ovat edelleen selvittämättä. PE:llä on laaja valikoima kliinisiä esityksiä, eikä tällä hetkellä tiedetä, mikä aiheuttaa nämä erot. Kriittinen merkitys on esimerkiksi ero varhaisen alkavan preeklampsian (EOPE), joka määritellään ennen 34 raskausviikkoa esiintyväksi PE:ksi, ja myöhäisen alkamisen preeklampsian (LOPE) välillä, joka määritellään 34 raskausviikolla tai sen jälkeen tapahtuvaksi PE:ksi. EOPE:ssä, joka on pääasiassa istukan sairaus, pääpatofysiologiseksi komponentiksi on esitetty ekstravilloisten sytotrofoblastisolujen heikentynyt tunkeutuminen spiraalivaltimoihin. Tämä päinvastoin kuin LOPE, joka nähdään äidin sairaudeksi, jossa sikiön kasvun, istukan ikääntymisen ja äidin ravinnon ja sydän- ja verisuonireservin välillä on ristiriita. Lisäksi yksisoluinen RNA-sekvensointi istukassa vahvisti laajat erilaiset ekspressoituneet geenit EOPE:n ja LOPE:n välillä. Myös eri seerumimarkkereiden (PlGF, sFLT-1, VEGF, leptiini, anneksiini…) roolia on tutkittu, mutta niiden vaikutus EOPE:hen ja LOPE:hen on edelleen epäselvä.

Lopuksi erittäin rajalliset, mutta kiehtovat tutkimustiedot viittaavat siihen, että ennaltaehkäisevä kohdun limakalvo voi olla osallisena PE:n kehittymisessä raskauden aikana, keskittyen heikentyneeseen decidualisaatioon ja sen rooliin PE-alkuperässä. Ottaen huomioon erot potilaiden ominaisuuksissa edellä mainittujen PE-riskissä olevien ART-alaryhmien välillä, tutkimusryhmämme odottaa niiden PE-etiopatogeneesin olevan monipuolinen. Vaikka tämän projektin monitieteinen lähestymistapa sekä kliinisen että perustutkimuksen tasolla, toivomme saavamme selville preeklampsian, monitekijäisen sairauden, ja tämän erityisesti suhteessa erilaisiin ART-riskiryhmiin. Tällä tavalla tulokset osoittavat viime kädessä kohti ART:n jälkeisen PE:n ehkäisyn ja hoidon tavoitteita ja auttavat vähentämään sairastuvuutta ja kuolleisuutta, joka liittyy tähän tuhoisaan sairauteen, johon tällä hetkellä ei ole saatavilla parannuskeinoa kuin raskauden keskeyttäminen. .

Hypoteesi:

Työpaketti 1a: positiivisen/kehittyvän PE-seulonnan ART-potilaiden ja negatiivista/ei kehittynyt PE-seulontaa tekevien ART-potilaiden välillä on merkittävä ero ennakkokäsitysten suhteen, ja nämä tunnistetut riskitekijät ovat spesifisiä kullekin ART-alaryhmälle.

Työpaketti 1b: Ennakkokäsittelemällä kerätyillä kohdun limakalvokudoksilla/stromaalisoluilla/organoideilla on merkittäviä eroja myöhemmän (eli raskauden aikana) negatiivisen tai positiivisen PE-seulonnan, PE-kehityksen ja erityisen korkean riskin ART-ryhmän toiminnassa.

Työpaketti 2a: positiivisen seulonnan/PE-kehityksen ilmaantuvuus (EOPE vs. LOPE) vaihtelee merkittävästi eri ART-ryhmien välillä.

Työpaketti 2b: raskaudenaikaiset parametrit (verenpaine, biomarkkerit veressä, ultraääni, ravitsemus- ja sydänparametrit) eroavat merkittävästi positiivista/kehittyvää PE:tä seulovien ART-potilaiden välillä ja nämä tunnistetut parametrit ovat spesifisiä kullekin ART-alaryhmälle.

Työpaketti 3: istukan kudos, kalvot, napanuorakudos ja napanuoraveri sisältävät merkittäviä eroja ilmentyneissä molekyylireiteissä riippuen negatiivisesta tai positiivisesta PE-seulonnasta, PE:n kehittymisestä vai ei, ja ovat spesifisiä korkean riskin ART-ryhmälle.

Kokeellinen suunnittelu:

Prospektiivinen interventiokohorttitutkimus ilman tuotteen tai lääkinnällisen laitteen käyttöä.

Metodologia:

Tutkimuspopulaatio jaetaan kahteen eri potilasryhmään. Potilaita pyydetään osallistumaan tutkimukseen, kun he suunnittelevat ART-hoitoa ja heillä (jo ennen hoidon aloittamista) epäillään olevan suurempi riski PE:n kehittymiseen raskauden jälkeen:

• Ryhmään 1 kuuluvat munasolujen vastaanottajat, koska luovuttajan munasolujen käyttö altistaa heidät mahdolliselle immunologiselle konfliktille raskauden aikana, mikä edistää PE:n kehittymistä
• Ryhmä 2 sisältää PCOS-potilaat, koska hormonaaliset ja aineenvaihduntahäiriöt altistavat heidät epänormaalille trofoblasti-invaasiolle, mikä edistää kehon kehitystä. Työpaketti 1a: äidin perusominaisuuksien arviointi, laboratoriotutkimukset, ultraäänitutkimukset, sydämen ja ravitsemustutkimukset.

Työpaketti 1b: Prekonceptionaalisen kohdun limakalvon kerääminen ja biopankkiin valmistavan ei-hedelmöitystesti-ART-syklin (MOCK-sykli) luteaalivaiheessa. Raskauden lopputuloksesta riippuen kudosta voidaan sulattaa ja käyttää perustutkimuskokeisiin (stromaalisolulinjat, organoidit, dedikualointikokeet, implantaatiokokeet).

Työpaketti 2a: potilaat seulotaan 11-14 raskausviikolla FMF PE -seulontaalgoritmilla (rutiinihoito keskuksessamme). Kun potilaiden todetaan olevan suuri PE:n kehittymisen riski (> 1/100), heitä neuvotaan ottamaan aspiriinia (160 mg päivässä) 36 raskausviikkoon asti.

Työpaketti 2b: potilaita seurataan eri ajankohtina raskauden aikana (7, 12, 20, 28, 36 raskausviikolla) virtsanäytteitä, verinäytteitä, verenpainemittauksia, sydän- ja ravitsemustutkimusta sekä ultraääniarviointia käyttäen. .

Työpaketti 3: istukan kudoksen, kalvojen, napanuorakudoksen ja napanuoraveren kerääminen toimitushetkellä perustutkimusanalyysiä varten. Erilaisten molekyylipolkujen ja ilmentyneiden geenien arviointi no PE:n, EOPE:n ja LOPE:n välillä ja tämä erityisesti suhteessa eri riskiryhmiin.