Hohes Risiko für Präeklampsie nach assistierter Reproduktionstechnologie (HEART)

Hintergrund:

Präeklampsie (PE) ist ein multisystemisches Syndrom, das bei 4-5 % der schwangeren Frauen auftritt. Es ist definiert durch eine neu auftretende Hypertonie (HT), die sich nach der 20. Schwangerschaftswoche in Kombination mit einer der folgenden Entitäten entwickelt: Proteinurie, mütterliche Organdysfunktion und/oder uteroplazentare Insuffizienz. Der Teufelskreis des Syndroms kann zu lebensbedrohlichen Komplikationen für Mutter und Kind führen, und heute ist die Geburtseinleitung die einzige Behandlungsmöglichkeit. Abgesehen von den Problemen in der akuten Phase der Krankheit haben Frauen, die PE erlebt haben, ein erhöhtes Lebenszeitrisiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) und chronischen Nierenerkrankungen zu erkranken, während die Kinder die Folgen ihrer Frühgeburt tragen und oft nach intrauteriner Wachstumsrestriktion scheinen auch anfälliger für Stoffwechselstörungen wie Diabetes, HT und CVD im späteren Leben zu sein. Die Forschung, einschließlich der von meiner eigenen Forschungsgruppe veröffentlichten Daten, zeigt, dass das Risiko einer PE-Entwicklung bei subfertilen Patientinnen, die sich einer assistierten Reproduktionstechnologie (ART) unterziehen, mit einer Inzidenz zwischen 8-12 % mehr als verdoppelt ist.

ART umfasst die In-vitro-Fertilisation (IVF) und die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) unter Verwendung autologer oder heterologer Gameten, gefolgt von einem frischen oder gefrorenen Embryotransfer. Das erhöhte PE-Risiko in dieser Population wurde hauptsächlich auf bekannte mütterliche LE-Risikofaktoren im Zusammenhang mit ART zurückgeführt, wie erhöhtes mütterliches Alter, Nulliparität und Stoffwechselstörungen, z. bei Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS). Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass ART ein unabhängiger Risikofaktor für LE ist. Genauer gesagt, wird durchgängig eine höhere PE-Inzidenz beobachtet, wenn Patienten einen gefrorenen Embryotransfer (FET) in einem künstlich vorbereiteten Zyklus haben. Im Gegensatz zu einem natürlichen Zyklus, in dem der Eisprung stattfindet, ist ein künstlicher Zyklus durch das Ausbleiben des Eisprungs gekennzeichnet, da die Lutealphase durch exogene Progesteron-Gabe induziert wird. Es wurde behauptet, dass das Fehlen des Corpus luteum, das vasoaktive und angiogene Substanzen (z. VEG-F, Relaxin) und damit die Orchestrierung einer korrekten Plazentaentwicklung für diese Beobachtung verantwortlich gemacht werden. Andere ART-Patienten mit hohem Risiko sind Empfänger heterologer Eizellen (d. h. Eizellenempfänger) möglicherweise aufgrund immunologischer Konflikte.

Im Jahr 2016 veröffentlichte die ASPRE-Studie ihre Ergebnisse zur Bewertung eines neuen Ersttrimester-Screening-Tools, das von der Fetal Medicine Foundation (FMF) entwickelt wurde. Dieser Algorithmus berücksichtigt eine begrenzte Anzahl von anamnestischen mütterlichen Merkmalen, den mütterlichen Blutdruck, die Messung des Plazenta-Wachstumsfaktors (PlGF) als Serum-Biomarker und die ultrasonographische Messung des Pulsatilitätsindex der Uterusarterie. Wenn ein erhöhtes PE-Risiko festgestellt wurde (>1/100), wird Aspirin täglich gegeben, beginnend vor der 16. Schwangerschaftswoche.

Ab Mai 2021 wird das FMF-Ersttrimester-Screening auf LE in der Brüsseler IVF-Fruchtbarkeitsklinik allen oben beschriebenen Hochrisikopatientinnen angeboten, die nach ART schwanger sind (einschließlich PCOS- und Eizellempfängerinnen). Vorläufige Daten bestätigen eine hohe Inzidenz positiver Screenings mit einem Gesamtrisiko von 18 %, das bei Empfängerinnen von Eizellen bis zu 27 % erreicht (im Vergleich zu den berichteten 10 % in der Allgemeinbevölkerung nach spontaner Empfängnis). Nach unserem besten Wissen wurde die Anwendbarkeit des Screening-Tools und der Aspirin-Verabreichung zur PE-Prävention nie speziell nach einer ART evaluiert. Die Ätiopathogenese der PE ist komplex und die genauen molekularen ursächlichen Prozesse werden noch aufgeklärt. PE hat ein breites Spektrum an klinischen Präsentationen und es ist derzeit nicht bekannt, was diese Unterschiede antreibt. Von entscheidender Bedeutung ist zum Beispiel der Unterschied zwischen früh einsetzender Präeklampsie (EOPE), definiert als LE, die vor der 34. Schwangerschaftswoche auftritt, und spät einsetzender Präeklampsie (LOPE), definiert als PE, die in oder nach der 34. Schwangerschaftswoche auftritt. Bei EOPE, die hauptsächlich eine Plazentaerkrankung ist, wurde die gestörte Invasion der Spiralarterien durch die extravillösen Zytotrofoblastenzellen als pathophysiologische Schlüsselkomponente vorgeschlagen. Dies im Gegensatz zu LOPE, die als mütterliche Krankheit angesehen wird, bei der eine Diskrepanz zwischen fötalem Wachstum, Alterung der Plazenta und der mütterlichen Versorgung und kardiovaskulären Reserve besteht. Darüber hinaus bestätigte die Einzelzell-RNA-Sequenzierung auf Plazentas die umfangreichen unterschiedlichen exprimierten Gene zwischen EOPE und LOPE. Auch die Rolle verschiedener Serummarker (PlGF, sFLT-1, VEGF, Leptin, Annexin…) wurde untersucht, aber ihr Beitrag zu EOPE und LOPE bleibt noch unklar.

Schließlich deuten sehr begrenzte, aber faszinierende Forschungsdaten darauf hin, dass das präkonzeptionelle Endometrium an der PE-Entwicklung während der Schwangerschaft beteiligt sein könnte, wobei der Schwerpunkt auf einer beeinträchtigten Dezidualisierung und ihrer Rolle bei der PE-Entstehung liegt. Angesichts der Unterschiede in den Patientenmerkmalen zwischen den oben genannten ART-Untergruppen mit PE-Risiko erwartet unser Forschungsteam, dass ihre PE-Ätiopathogenese vielfältig ist. Trotz des multidisziplinären Ansatzes dieses Projekts, sowohl auf klinischer als auch auf Grundlagenforschungsebene, hoffen wir, Präeklampsie, eine multifaktorielle Erkrankung, zu enträtseln, und dies in spezifischer Beziehung zu verschiedenen ART-Hochrisikogruppen. Auf diese Weise werden die Ergebnisse letztendlich auf Ziele für die Prävention und Behandlung von PE nach ART hinweisen und zu einer Verringerung der Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit dieser verheerenden Krankheit beitragen, für die derzeit keine Heilung, sondern ein Schwangerschaftsabbruch verfügbar ist .

Hypothese:

Arbeitspaket 1a: Es gibt einen signifikanten Unterschied in den präkonzeptionellen mütterlichen Merkmalen zwischen ART-Patienten, die positiv gescreent wurden/sich auf LE entwickeln, und ART-Patienten, die negativ gescreent wurden/keine LE entwickeln, und diese identifizierten Risikofaktoren sind spezifisch für jede ART-Untergruppe.

Arbeitspaket 1b: Präkonzeptionell entnommenes Endometriumgewebe/Stromazellen/Organoide weisen signifikante Unterschiede in der Funktion des anschließenden (d. h. während der Schwangerschaft) negativen oder positiven PE-Screenings, der PE-Entwicklung und der spezifischen Hochrisiko-ART-Gruppe auf.

Arbeitspaket 2a: Die Inzidenz einer positiven Screening-/PE-Entwicklung (EOPE vs. LOPE) unterscheidet sich signifikant zwischen verschiedenen ART-Gruppen.

Arbeitspaket 2b: Parameter während der Schwangerschaft (Blutdruck, Biomarker im Blut, Ultraschall, Ernährungs- und Herzparameter) unterscheiden sich signifikant zwischen ART-Patienten, die positive/sich entwickelnde LE untersuchen, und diese identifizierten Parameter sind für jede ART-Untergruppe spezifisch.

Arbeitspaket 3: Plazentagewebe, Membranen, Nabelschnurgewebe und Nabelschnurblut weisen je nach negativem oder positivem PE-Screening, PE-Entwicklung oder nicht signifikante Unterschiede in den exprimierten molekularen Signalwegen auf und sind spezifisch für die Hochrisiko-ART-Gruppe.

Experimentelles Design:

Prospektive interventionelle Kohortenstudie ohne Verwendung eines Produkts oder Medizinprodukts.

Methodik:

Die Studienpopulation wird in zwei verschiedene Patientengruppen unterteilt. Patienten werden gebeten, an der Studie teilzunehmen, wenn sie planen, sich einer ART zu unterziehen, und (bereits vor Beginn ihrer Behandlung) ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer LE nach Erreichen einer Schwangerschaft vermutet werden:

• Gruppe 1 umfasst Eizellempfänger, da die Verwendung von Spenderoozyten sie für einen potenziellen immunologischen Konflikt während der Schwangerschaft prädisponiert, der zur PE-Entwicklung beiträgt
• Gruppe 2 wird PCOS-Patienten umfassen, da endokrine und metabolische Anomalien sie für eine abnormale Trophoblasteninvasion prädisponieren, die zur PE-Entwicklung beiträgt. Arbeitspaket 1a: Bewertung der mütterlichen Ausgangsmerkmale, Laborstudien, Ultraschalluntersuchung, Herz- und Ernährungsuntersuchung.

Arbeitspaket 1b: Gewinnung und Biobanking von präkonzeptionellem Endometrium während der Lutealphase eines vorbereitenden nicht-konzeptionellen Test-ART-Zyklus (MOCK-Zyklus). Je nach Ausgang der Schwangerschaft kann Gewebe aufgetaut und für Experimente der Grundlagenforschung (Stromazelllinien, Organoide, Dezidualisierungsexperimente, Implantationsexperimente) verwendet werden.

Arbeitspaket 2a: Die Patientinnen werden zwischen der 11. und 14. Schwangerschaftswoche mit dem FMF-PE-Screening-Algorithmus gescreent (Routineversorgung in unserem Zentrum). Wenn festgestellt wird, dass Patientinnen ein hohes PE-Risiko (>1/100) aufweisen, wird ihnen empfohlen, Aspirin (160 mg täglich) bis zur 36. Schwangerschaftswoche einzunehmen.

Arbeitspaket 2b: Die Patientinnen werden zu verschiedenen Zeitpunkten während der Schwangerschaft (7., 12., 20., 28., 36. Schwangerschaftswoche) mittels Urinabnahme, Blutanalyse, Blutdruckmessung, Herz- und Ernährungsdiagnostik und Ultraschalluntersuchung nachbeobachtet .

Arbeitspaket 3: Entnahme von Plazentagewebe, Membranen, Nabelschnurgewebe und Nabelschnurblut zum Zeitpunkt der Lieferung für die Grundlagenforschungsanalyse. Bewertung verschiedener molekularer Signalwege und exprimierter Gene zwischen no PE, EOPE und LOPE und dies in spezifischer Beziehung zu den verschiedenen Hochrisikogruppen.