Ad alto rischio di pre-eclampsia dopo la tecnologia di riproduzione assistita (HEART)

Sfondo:

La preeclampsia (EP) è una sindrome multisistemica che si verifica nel 4-5% delle donne in gravidanza. È definita da un'ipertensione di nuova insorgenza (HT) che si sviluppa dopo 20 settimane di gestazione in combinazione con una delle seguenti entità: proteinuria, disfunzione degli organi materni e/o insufficienza uteroplacentare. Il circolo vizioso della sindrome può sfociare in complicazioni potenzialmente letali per madre e bambino e, oggi, l'unico trattamento di cura è l'induzione del parto. Inoltre, oltre ai problemi nella fase acuta della malattia, è stato dimostrato che le donne che hanno avuto EP hanno un rischio maggiore nel corso della vita di sviluppare malattie cardiovascolari (CVD) e malattie renali croniche, mentre i bambini portano le conseguenze della loro prematurità e, spesso a seguito di restrizione della crescita intrauterina, sembrano anche essere più inclini a sviluppare disturbi metabolici come diabete, HT e CVD più avanti nella vita. La ricerca, compresi i dati pubblicati dal mio stesso gruppo di ricerca, mostra che il rischio di sviluppo di PE nei pazienti subfertili sottoposti a tecnologia di riproduzione assistita (ART) è più che raddoppiato, con incidenze tra l'8 e il 12%.

L'ART include la fecondazione in vitro (IVF) e l'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI), utilizzando gameti autologhi o eterologhi, seguita dal trasferimento di embrioni freschi o congelati. L'aumento del rischio di EP all'interno di questa popolazione è stato principalmente attribuito a noti fattori di rischio di EP materno associati all'ART come l'aumento dell'età materna, la nulliparità e i disturbi metabolici, ad es. in pazienti con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). Studi recenti hanno tuttavia dimostrato che l'ART è un fattore di rischio indipendente di EP. Più specificamente, si osserva costantemente una maggiore incidenza di EP quando i pazienti hanno un trasferimento di embrioni congelati (FET) in un ciclo preparato artificialmente. A differenza di un ciclo naturale in cui avviene l'ovulazione, un ciclo artificiale è caratterizzato dall'assenza di ovulazione in quanto la fase luteale è indotta dalla somministrazione di progesterone esogeno. È stato ipotizzato che l'assenza del corpo luteo, che produce sostanze vasoattive e angiogeniche (ad es. VEG-F, relaxina) e quindi orchestrare un corretto sviluppo placentare, potrebbero essere ritenuti responsabili di questa osservazione. Altri pazienti con ART ad alto rischio ricevono ovociti eterologhi (es. riceventi di ovociti) potenzialmente a causa di conflitti immunologici.

Nel 2016, lo studio ASPRE ha pubblicato i propri risultati valutando un nuovo strumento di screening del primo trimestre sviluppato dalla fetal medicine foundation (FMF). Questo algoritmo tiene conto di un numero limitato di caratteristiche materne anamnestiche, della pressione arteriosa materna, della misurazione del fattore di crescita placentare (PlGF) come biomarcatore sierico e della misurazione ecografica dell'indice di pulsatilità dell'arteria uterina. Quando è stato rilevato un aumento del rischio di EP (>1/100), l'aspirina viene somministrata giornalmente, iniziando prima della 16a settimana di gestazione.

A partire da maggio 2021, lo screening FMF del primo trimestre per EP è offerto nella clinica per la fertilità IVF di Bruxelles a tutte le pazienti ad alto rischio sopra descritte in gravidanza dopo ART (incluse PCOS e riceventi di ovociti). I dati preliminari confermano un'elevata incidenza di screening positivi con un rischio complessivo del 18%, che arriva fino al 27% nelle riceventi di ovociti (rispetto al 10% riportato nella popolazione generale dopo il concepimento spontaneo). Per quanto ne sappiamo, l'applicabilità dello strumento di screening e della somministrazione di aspirina per la prevenzione dell'EP non è mai stata specificamente valutata dopo l'ART. L'eziopatogenesi dell'EP è complessa e gli esatti processi causali molecolari devono ancora essere svelati. L'EP ha una vasta gamma di presentazioni cliniche e attualmente non è noto cosa determini queste differenze. Di fondamentale importanza, ad esempio, è la differenza tra la preeclampsia ad esordio precoce (EOPE), definita come EP che si verifica prima delle 34 settimane di gestazione e la preeclampsia ad esordio tardivo (LOPE), definita come EP che si verifica a o dopo le 34 settimane di gestazione. Nell'EOPE, che è principalmente una malattia della placenta, la ridotta invasione delle arterie spirali da parte delle cellule extravillose del citotrofoblasto è stata proposta come componente fisiopatologica chiave. Questo in contrasto con la LOPE, che è vista come una malattia materna, dove c'è una discrepanza tra la crescita fetale, l'invecchiamento della placenta e l'apporto materno e la riserva cardiovascolare. Inoltre, il sequenziamento dell'RNA a cellula singola sulle placente ha confermato l'ampia differenza di geni espressi tra EOPE e LOPE. Inoltre, è stato studiato il ruolo di diversi marcatori sierici (PlGF, sFLT-1, VEGF, leptina, annessina...), ma il loro contributo a EOPE e LOPE rimane ancora poco chiaro.

Infine, dati di ricerca molto limitati ma intriganti suggeriscono che l'endometrio preconcezionale potrebbe essere implicato nello sviluppo dell'EP durante la gravidanza, con particolare attenzione alla decidualizzazione compromessa e al suo ruolo nell'origine dell'EP. Date le differenze nelle caratteristiche dei pazienti tra i sottogruppi ART sopra menzionati a rischio di PE, il nostro team di ricerca si aspetta che la loro eziopatogenesi PE sia diversa. Attraverso l'approccio multidisciplinare di questo progetto, sia a livello clinico che di ricerca fondamentale, speriamo di svelare la pre-eclampsia, una malattia multifattoriale, e questo in relazione specifica ai diversi gruppi ad alto rischio di ART. In questo modo, in ultima analisi, i risultati indicheranno obiettivi per la prevenzione e il trattamento dell'EP dopo ART e contribuiranno a ridurre la morbilità e la mortalità associate a questa malattia devastante, per la quale, attualmente, non è disponibile alcuna cura se non l'interruzione della gravidanza .

Ipotesi:

Pacchetto di lavoro 1a: vi è una differenza significativa nelle caratteristiche materne preconcezionali tra i pazienti con ART screening positivi/in sviluppo di PE e i pazienti con ART screening negativi/non in via di sviluppo di EP e questi fattori di rischio identificati sono specifici per ciascun sottogruppo di ART.

Pacchetto di lavoro 1b: tessuto endometriale/cellule stromali/organoidi raccolti in modo preconcezionale presentano differenze significative in funzione del successivo (ad esempio durante la gravidanza) screening PE negativo o positivo, sviluppo PE e specifico gruppo ART ad alto rischio.

Pacchetto di lavoro 2a: l'incidenza di uno screening positivo/sviluppo PE (EOPE vs. LOPE) differisce significativamente tra i diversi gruppi ART.

Pacchetto di lavoro 2b: i parametri durante la gravidanza (pressione arteriosa, biomarcatori nel sangue, ultrasuoni, parametri nutrizionali e cardiaci) sono significativamente diversi tra i pazienti sottoposti a screening PE positivi/in via di sviluppo e questi parametri identificati sono specifici per ciascun sottogruppo ART.

Pacchetto di lavoro 3: il tessuto placentare, le membrane, il tessuto cordonale e il sangue cordonale presentano differenze significative nei percorsi molecolari espressi a seconda dello screening PE negativo o positivo, dello sviluppo PE o meno e sono specifici per il gruppo ART ad alto rischio.

Design sperimentale:

Studio prospettico di coorte interventistico senza l'uso di un prodotto o dispositivo medico.

Metodologia:

La popolazione in studio sarà suddivisa in due diversi gruppi di pazienti. Ai pazienti verrà chiesto di partecipare allo studio quando stanno pianificando di sottoporsi ad ART e sono (già prima dell'inizio del loro trattamento) sospettati di essere a rischio più elevato per lo sviluppo di EP dopo aver raggiunto la gravidanza:

• Il gruppo 1 includerà riceventi di ovociti poiché l'uso di ovociti di donatori li predispone a un potenziale conflitto immunologico durante la gravidanza contribuendo allo sviluppo di PE
• Il gruppo 2 includerà i pazienti con PCOS poiché le anomalie endocrine e metaboliche li predispongono a un'invasione anormale del trofoblasto che contribuisce allo sviluppo di PE. Pacchetto di lavoro 1a: valutazione delle caratteristiche materne al basale, studi di laboratorio, esame ecografico, valutazione cardiaca e nutrizionale.

Pacchetto di lavoro 1b: raccolta e biobanca dell'endometrio preconcezionale durante la fase luteale di un ciclo ART di test non concepitivo preparatorio (ciclo MOCK). A seconda dell'esito della gravidanza, il tessuto può essere scongelato e utilizzato per esperimenti di ricerca di base (linee cellulari stromali, organoidi, esperimenti di decidualizzazione, esperimenti di impianto).

Pacchetto di lavoro 2a: i pazienti vengono sottoposti a screening tra le 11 e le 14 settimane di gestazione utilizzando l'algoritmo di screening FMF PE (assistenza di routine presso il nostro centro). Quando si determina che i pazienti sono ad alto rischio di sviluppo di PE (>1/100), si consiglia loro di assumere aspirina (160 mg al giorno) fino alla 36a settimana di gestazione.

Pacchetto di lavoro 2b: le pazienti saranno seguite in diversi momenti durante la gravidanza (7, 12, 20, 28, 36 settimane di gestazione) utilizzando il prelievo delle urine, l'analisi del sangue, la misurazione della pressione arteriosa, il work-up cardiaco e nutrizionale e la valutazione ecografica .

Pacchetto di lavoro 3: raccolta di tessuto placentare, membrane, tessuto del cordone ombelicale e sangue del cordone ombelicale al momento del parto per analisi di ricerca di base. Valutazione di differenti percorsi molecolari e geni espressi tra no PE, EOPE e LOPE e questo in relazione specifica ai diversi gruppi ad alto rischio.