Vysoké riziko preeklampsie po technologii asistované reprodukce (HEART)

Pozadí:

Preeklampsie (PE) je multisystémový syndrom vyskytující se u 4–5 % těhotných žen. Je definována jako nově vzniklá hypertenze (HT) vyvíjející se po 20. týdnu těhotenství v kombinaci s jednou z následujících entit: proteinurie, dysfunkce mateřských orgánů a/nebo uteroplacentární insuficience. Začarovaný kruh syndromu může skončit život ohrožujícími komplikacemi pro matku i dítě a dnes je jedinou léčebnou metodou indukce porodu. Kromě problémů v akutní fázi onemocnění bylo u žen, které prodělaly PE, prokázáno zvýšené celoživotní riziko rozvoje kardiovaskulárních onemocnění (CVD) a chronického onemocnění ledvin, zatímco děti si nesou následky své nedonošenosti a často po omezení intrauterinního růstu se také zdají být náchylnější k rozvoji metabolických poruch, jako je diabetes, HT a CVD později v životě. Výzkum, včetně dat publikovaných mou vlastní výzkumnou skupinou, ukazuje, že riziko rozvoje PE u subfertilních pacientek podstupujících technologii asistované reprodukce (ART) je více než dvojnásobné, s výskytem mezi 8-12 %.

ART zahrnuje in vitro fertilizaci (IVF) a intracytoplazmatickou injekci spermie (ICSI) s použitím autologních nebo heterologních gamet, po kterých následuje přenos čerstvého nebo zmrazeného embrya. Zvýšené riziko PE v této populaci bylo připisováno především známým rizikovým faktorům PE matek spojeným s ART, jako je zvýšený věk matky, nuliparita a metabolické poruchy, např. u pacientek se syndromem polycystických ovarií (PCOS). Nedávné studie však ukázaly, že ART je nezávislým rizikovým faktorem PE. Přesněji řečeno, vyšší výskyt PE je konzistentně pozorován, když mají pacienti zmrazený embryonální transfer (FET) v uměle připraveném cyklu. Na rozdíl od přirozeného cyklu, ve kterém dochází k ovulaci, je umělý cyklus charakterizován nepřítomností ovulace, protože luteální fáze je indukována exogenním podáváním progesteronu. Bylo navrženo, že nepřítomnost žlutého tělíska, produkujícího vazoaktivní a angiogenní látky (např. VEG-F, relaxin) a tím zorganizovat správný vývoj placenty, by mohly být zodpovědné za toto pozorování. Další vysoce rizikové pacientky s ART jsou příjemci heterologních oocytů (tj. příjemci oocytů) potenciálně kvůli imunologickým konfliktům.

V roce 2016 zveřejnila studie ASPRE své výsledky hodnotící nový screeningový nástroj pro první trimestr vyvinutý nadací pro fetální medicínu (FMF). Tento algoritmus zohledňuje omezený počet anamnestických charakteristik matky, krevní tlak matky, měření placentárního růstového faktoru (PlGF) jako sérového biomarkeru a ultrasonografické měření indexu pulsatility děložní tepny. Když bylo zjištěno zvýšené riziko PE (>1/100), aspirin se podává denně, počínaje před 16. týdnem těhotenství.

Od května 2021 je FMF screening PE v prvním trimestru nabízen na bruselské IVF klinice plodnosti všem výše popsaným vysoce rizikovým pacientkám těhotným po ART (včetně příjemkyň PCOS a oocytů). Předběžná data potvrzují vysoký výskyt pozitivního screeningu s celkovým rizikem 18 %, dosahujícím až 27 % u příjemkyň oocytů (oproti uváděným 10 % v běžné populaci po spontánním početí). Podle našich nejlepších znalostí nebyla použitelnost screeningového nástroje a podávání aspirinu pro prevenci PE nikdy specificky hodnocena po ART. Etiopatogeneze PE je složitá a přesné molekulární kauzativní procesy se stále odhalují. PE má širokou škálu klinických projevů a v současnosti není známo, co tyto rozdíly způsobuje. Zásadní význam má například rozdíl mezi časným nástupem preeklampsie (EOPE), definovanou jako PE vyskytující se před 34. týdnem těhotenství a pozdním nástupem preeklampsie (LOPE), definovaným jako PE vyskytující se ve 34. týdnu těhotenství nebo po něm. U EOPE, což je především onemocnění placenty, se jako klíčová patofyziologická složka uvádí narušená invaze extravilózních cytotrofoblastových buněk do spirálních tepen. To na rozdíl od LOPE, které je považováno za onemocnění matky, kde existuje nesoulad mezi růstem plodu, stárnutím placenty a zásobou matky a kardiovaskulární rezervou. Dále, jednobuněčné sekvenování RNA na placentách potvrdilo rozsáhlé odlišně exprimované geny mezi EOPE a LOPE. Rovněž byla studována úloha různých sérových markerů (PlGF, sFLT-1, VEGF, leptin, annexin…), ale jejich podíl na EOPE a LOPE zůstává stále nejasný.

A konečně, velmi omezené, ale zajímavé výzkumné údaje naznačují, že prekoncepční endometrium by se mohlo podílet na rozvoji PE během těhotenství, se zaměřením na narušenou decidualizaci a její roli při vzniku PE. Vzhledem k rozdílům v charakteristikách pacientů mezi výše uvedenými podskupinami ART s rizikem PE náš výzkumný tým očekává, že jejich etiopatogeneze PE bude různorodá. Ačkoli multidisciplinární přístup tohoto projektu, jak na úrovni klinické, tak na úrovni základního výzkumu, doufáme, že se nám podaří odhalit preeklampsii, multifaktoriální onemocnění, a to ve specifickém vztahu k různým vysoce rizikovým skupinám ART. Výsledky tak v konečném důsledku nasměrují k cílům prevence a léčby PE po ART a přispějí ke snížení morbidity a úmrtnosti spojené s tímto devastujícím onemocněním, pro které v současnosti není k dispozici žádná léčba, ale ukončení těhotenství. .

Hypotéza:

Pracovní balíček 1a: existuje významný rozdíl v prekoncepčních mateřských charakteristikách mezi pacientkami s ART, kteří mají screening pozitivní/rozvíjející se PE, a pacienty s ART, kteří mají negativní/nerozvíjející se PE, a tyto identifikované rizikové faktory jsou specifické pro každou podskupinu ART.

Pracovní balíček 1b: předkoncepčně odebraná endometriální tkáň/stromální buňky/organoidy obsahují významné rozdíly ve funkci následného (tj. během těhotenství) negativního nebo pozitivního screeningu PE, rozvoje PE a specifické vysoce rizikové skupiny ART.

Pracovní balíček 2a: výskyt pozitivního screeningu/vývoje PE (EOPE vs. LOPE) se mezi různými skupinami ART významně liší.

Pracovní balíček 2b: parametry během těhotenství (krevní tlak, biomarkery v krvi, ultrazvuk, nutriční a kardiální parametry) se významně liší mezi pacientkami s ART screeningem pozitivní/rozvíjející se PE a tyto identifikované parametry jsou specifické pro každou podskupinu ART.

Pracovní balíček 3: tkáň placenty, membrány, pupečníková tkáň a pupečníková krev obsahují významné rozdíly v exprimovaných molekulárních drahách v závislosti na negativním nebo pozitivním screeningu PE, vývoji PE nebo ne, a jsou specifické pro vysoce rizikovou skupinu ART.

Experimentální design:

Prospektivní intervenční kohortová studie bez použití produktu nebo zdravotnického prostředku.

Metodologie:

Studovaná populace bude rozdělena do dvou různých skupin pacientů. Pacientky budou požádány, aby se zúčastnily studie, když plánují podstoupit ART a mají (již před zahájením léčby) podezření, že jsou vystaveny vyššímu riziku rozvoje PE po dosažení těhotenství:

• Skupina 1 bude zahrnovat příjemkyně oocytů, protože použití oocytů dárců je predisponuje k potenciálnímu imunologickému konfliktu během těhotenství, který přispívá k rozvoji PE
• Skupina 2 bude zahrnovat pacienty s PCOS, protože endokrinní a metabolické abnormality je predisponují k abnormální invazi trofoblastů přispívající k rozvoji PE. Pracovní balíček 1a: hodnocení základních charakteristik matky, laboratorní studie, ultrazvukové vyšetření, srdeční a nutriční vyšetření.

Pracovní balíček 1b: odběr a biobankování prekoncepčního endometria během luteální fáze preparativního nekoncepčního testu-ART cyklu (MOCK cyklus). V závislosti na výsledku těhotenství lze tkáň rozmrazit a použít pro základní výzkumné experimenty (stromální buněčné linie, organoidy, decidualizační experimenty, implantační experimenty).

Pracovní balíček 2a: pacientky jsou vyšetřovány mezi 11. a 14. týdnem těhotenství pomocí screeningového algoritmu FMF PE (rutinní péče v našem centru). Když se zjistí, že pacientky mají vysoké riziko rozvoje PE (>1/100), doporučuje se jim užívat aspirin (160 mg denně) až do 36. týdne těhotenství.

Pracovní balíček 2b: pacientky budou sledovány v různých časových bodech těhotenství (7, 12, 20, 28, 36 týdnů těhotenství) pomocí odběru moči, krevní analýzy, měření krevního tlaku, srdečního a nutričního vyšetření a ultrazvukového hodnocení .

Pracovní balíček 3: odběr placentární tkáně, membrán, pupečníkové tkáně a pupečníkové krve v době porodu pro analýzu základního výzkumu. Hodnocení různých molekulárních drah a exprimovaných genů mezi no PE, EOPE a LOPE a to ve specifickém vztahu k různým vysoce rizikovým skupinám.