Met een hoog risico op pre-eclampsie na kunstmatige voortplantingstechnologie (HEART)

Achtergrond:

Pre-eclampsie (PE) is een multisystemisch syndroom dat voorkomt bij 4-5% van de zwangere vrouwen. Het wordt gedefinieerd door een nieuw optredende hypertensie (HT) die zich ontwikkelt na 20 weken zwangerschap in combinatie met een van de volgende entiteiten: proteïnurie, maternale orgaandisfunctie en/of uteroplacentaire insufficiëntie. De vicieuze cirkel van het syndroom kan leiden tot levensbedreigende complicaties voor moeder en kind en tegenwoordig is de enige behandeling of genezing de inductie van de bevalling. Naast de problemen in de acute fase van de ziekte, is aangetoond dat vrouwen die longembolie hebben doorgemaakt, een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van cardiovasculaire aandoeningen (HVZ) en chronische nieraandoeningen, terwijl de kinderen de gevolgen dragen van hun vroeggeboorte en vaak na intra-uteriene groeivertraging, lijken ook vatbaarder voor het ontwikkelen van metabole stoornissen zoals diabetes, HT en hart- en vaatziekten later in het leven. Onderzoek, inclusief gepubliceerde gegevens door mijn eigen onderzoeksgroep, toont aan dat het risico op PE-ontwikkeling bij subfertiele patiënten die geassisteerde voortplantingstechnologie (ART) ondergaan, meer dan verdubbeld is, met incidenties tussen 8-12%.

ART omvat in-vitrofertilisatie (IVF) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI), met behulp van autologe of heterologe gameten, gevolgd door verse of ingevroren embryotransfer. Het verhoogde risico op PE binnen deze populatie wordt voornamelijk toegeschreven aan bekende risicofactoren voor PE van de moeder die verband houden met ART, zoals een verhoogde leeftijd van de moeder, nullipariteit en metabole stoornissen, b.v. bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom (PCOS). Recente studies hebben echter aangetoond dat ART een onafhankelijke risicofactor is voor PE. Meer specifiek wordt consequent een hogere PE-incidentie waargenomen wanneer patiënten een ingevroren embryotransfer (FET) ondergaan in een kunstmatig voorbereide cyclus. In tegenstelling tot een natuurlijke cyclus waarin ovulatie plaatsvindt, wordt een kunstmatige cyclus gekenmerkt door de afwezigheid van ovulatie, aangezien de luteale fase wordt geïnduceerd door exogene toediening van progesteron. Er is naar voren gebracht dat de afwezigheid van het corpus luteum, dat vasoactieve en angiogene stoffen produceert (bijv. VEG-F, relaxin) en daardoor een correcte placenta-ontwikkeling orkestreren, zou verantwoordelijk kunnen worden gehouden voor deze observatie. Andere ART-patiënten met een hoog risico zijn ontvangers van heterologe oöcyten (d.w.z. eicelontvangers) mogelijk als gevolg van immunologische conflicten.

In 2016 publiceerde de ASPRE-studie hun resultaten ter evaluatie van een nieuwe screeningstool voor het eerste trimester, ontwikkeld door de Foetal Medicine Foundation (FMF). Dit algoritme houdt rekening met een beperkt aantal anamnestische maternale kenmerken, maternale bloeddruk, de meting van placentale groeifactor (PlGF) als serumbiomarker en de echografische meting van de pulsatiliteitsindex van de baarmoederslagader. Wanneer een verhoogd risico op longembolie is vastgesteld (>1/100), wordt dagelijks aspirine gegeven, te beginnen vóór 16 weken zwangerschap.

Vanaf mei 2021 wordt de FMF-screening voor PE in het eerste trimester aangeboden in de IVF-fertiliteitskliniek in Brussel aan alle hierboven beschreven hoogrisicopatiënten die zwanger zijn na ART (inclusief PCOS en eicelontvangers). Voorlopige gegevens bevestigen een hoge incidentie van positieve screening met een algemeen risico van 18%, oplopend tot 27% bij eicelontvangers (vergeleken met de gerapporteerde 10% in de algemene populatie na spontane conceptie). Voor zover wij weten, is de toepasbaarheid van het screeningsinstrument en de toediening van aspirine voor PE-preventie nooit specifiek geëvalueerd na ART. PE-etiopathogenese is complex en de exacte moleculaire oorzakelijke processen worden nog steeds ontrafeld. PE heeft een breed scala aan klinische presentaties en het is momenteel niet bekend waardoor deze verschillen worden veroorzaakt. Van cruciaal belang is bijvoorbeeld het verschil tussen pre-eclampsie met vroege aanvang (EOPE), gedefinieerd als PE die optreedt vóór 34 weken zwangerschap, en pre-eclampsie met late aanvang (LOPE), gedefinieerd als PE die optreedt bij of na 34 weken zwangerschap. Bij EOPE, dat voornamelijk een ziekte van de placenta is, is de verminderde invasie van de spiraalvormige arteriën door de extravilleuze cytotrofoblastcellen naar voren gebracht als de belangrijkste pathofysiologische component. Dit in tegenstelling tot LOPE, dat wordt gezien als een maternale ziekte, waarbij er een discrepantie is tussen foetale groei, veroudering van de placenta en de maternale toevoer en cardiovasculaire reserve. Verder bevestigde eencellige RNA-sequencing op placenta's de uitgebreide verschillende tot expressie gebrachte genen tussen EOPE en LOPE. Ook is de rol van verschillende serummarkers (PlGF, sFLT-1, VEGF, leptine, annexine…) bestudeerd, maar hun bijdrage aan EOPE en LOPE is nog onduidelijk.

Ten slotte suggereren zeer beperkte maar intrigerende onderzoeksgegevens dat het preconceptionele endometrium betrokken zou kunnen zijn bij de ontwikkeling van PE tijdens de zwangerschap, met de nadruk op verminderde decidualisatie en zijn rol bij de oorsprong van PE. Gezien de verschillen in patiëntkarakteristieken tussen de bovengenoemde ART-subgroepen die risico lopen op PE, verwacht ons onderzoeksteam dat hun PE-etiopathogenese divers zal zijn. Door de multidisciplinaire aanpak van dit project, zowel op klinisch als op fundamenteel onderzoeksniveau, hopen we pre-eclampsie, een multifactoriële ziekte, te ontrafelen en dit in specifieke relatie tot verschillende ART-hoogrisicogroepen. Op deze manier zullen de resultaten uiteindelijk wijzen op doelen voor preventie en behandeling van PE na ART en zullen ze bijdragen aan een vermindering van de morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met deze verwoestende ziekte, waarvoor momenteel geen andere remedie dan zwangerschapsafbreking beschikbaar is. .

Hypothese:

Werkpakket 1a: er is een significant verschil in preconceptionele maternale kenmerken tussen ART-patiënten die positief screenen/longembolie ontwikkelen en ART-patiënten die negatief screenen/longembolie ontwikkelen en deze geïdentificeerde risicofactoren zijn specifiek voor elke ART-subgroep.

Werkpakket 1b: preconceptioneel geoogst endometriumweefsel/stromacellen/organoïden bevatten significante verschillen in functie van de daaropvolgende (d.w.z. tijdens de zwangerschap) negatieve of positieve PE-screening, PE-ontwikkeling en specifieke hoog-risico ART-groep.

Werkpakket 2a: de incidentie van een positieve screening/PE-ontwikkeling (EOPE vs. LOPE) verschilt significant tussen verschillende ART-groepen.

Werkpakket 2b: parameters tijdens de zwangerschap (bloeddruk, biomarkers in het bloed, echografie, voedings- en cardiale parameters) verschillen significant tussen MBV-patiënten die positief screenen/PE ontwikkelen en deze geïdentificeerde parameters zijn specifiek voor elke MBV-subgroep.

Werkpakket 3: placentaweefsel, vliezen, navelstrengweefsel en navelstrengbloed bevatten significante verschillen in uitgedrukte moleculaire routes, afhankelijk van negatieve of positieve PE-screening, PE-ontwikkeling of niet, en zijn specifiek voor de hoog-risico ART-groep.

Experimenteel ontwerp:

Prospectieve interventionele cohortstudie zonder het gebruik van een product of medisch hulpmiddel.

Methodologie:

De onderzoekspopulatie zal worden onderverdeeld in twee verschillende patiëntengroepen. Patiënten zullen worden gevraagd om deel te nemen aan het onderzoek wanneer ze van plan zijn ART te ondergaan en (al vóór de start van hun behandeling) worden verdacht een hoger risico te lopen op de ontwikkeling van PE na het bereiken van de zwangerschap:

• Groep 1 omvat eicelontvangers, aangezien het gebruik van donoreicellen hen vatbaar maakt voor een mogelijk immunologisch conflict tijdens de zwangerschap, wat bijdraagt ​​aan de ontwikkeling van PE
• Groep 2 omvat PCOS-patiënten, aangezien endocriene en metabole afwijkingen hen vatbaar maken voor een abnormale trofoblastinvasie die bijdraagt ​​aan de ontwikkeling van PE. Werkpakket 1a: evaluatie van maternale basiskenmerken, laboratoriumonderzoeken, echografisch onderzoek, hart- en voedingsonderzoek.

Werkpakket 1b: oogsten en biobanken van preconceptioneel endometrium tijdens de luteale fase van een preparatieve niet-conceptionele test-ART-cyclus (MOCK-cyclus). Afhankelijk van de uitkomst van de zwangerschap kan weefsel worden ontdooid en gebruikt voor fundamentele onderzoeksexperimenten (stromale cellijnen, organoïden, decidualisatie-experimenten, implantatie-experimenten).

Werkpakket 2a: patiënten worden gescreend tussen 11 en 14 weken zwangerschap met behulp van het FMF PE-screeningsalgoritme (routinematige zorg in ons centrum). Wanneer wordt vastgesteld dat patiënten een hoog risico lopen op de ontwikkeling van longembolie (>1/100), wordt hen geadviseerd aspirine (160 mg per dag) in te nemen tot een zwangerschapsduur van 36 weken.

Werkpakket 2b: patiënten worden op verschillende tijdstippen tijdens hun zwangerschap (7, 12, 20, 28, 36 weken zwangerschap) opgevolgd door middel van urineafname, bloedanalyse, bloeddrukmeting, hart- en voedingsonderzoek en echografie .

Werkpakket 3: verzameling van placentaweefsel, vliezen, navelstrengweefsel en navelstrengbloed op het moment van bevalling voor fundamentele onderzoeksanalyse. Evaluatie van verschillende moleculaire routes en tot expressie gebrachte genen tussen geen PE, EOPE en LOPE en dit in specifieke relatie tot de verschillende risicogroepen.