晚期 HER2 阳性胆道癌中的一线曲妥珠单抗、吉西他滨、顺铂和纳武单抗：一项多中心、开放标签、单组 Ib/II 期试验 (HERBOT)

纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实的胆道癌（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌）受试者
2. HER2 阳性胆道癌（IHC 3+ 或 2+ with ISH + (HER2/CEP17≥2.0) 或 ERBB2 基因拷贝数 ≥ 6.0 NGS）
3. 年龄（知情同意时）：20岁及以上
4. 如果在初步诊断时无法切除/转移，则之前未接受过治疗；或在根治性手术或辅助治疗后 6 个月以上复发疾病（对于晚期/不可切除或转移性胆管癌，在入组前允许最多 1 个周期的基于吉西他滨的化疗）
5. 使用签署并注明日期的知情同意书获得参与研究的明确和自愿同意，清楚和完整地描述目的、潜在风险和与研究有关的任何其他关键问题
6. 根据 RECIST v. 1.1 具有可测量病变的受试者
7. ECOG 表现状态评分 0 或 1
8. 预期寿命至少3个月的患者

9. 入组前14天内最新实验室数据符合以下标准的患者。

   白细胞 ≥2,000/mm3 和中性粒细胞 ≥1,500/mm3 血小板 ≥100,000/mm3 血红蛋白 ≥9.0 g/dL AST (GOT) 和 ALT (GPT) ≤研究地点正常值上限 (ULN) 的 3.0 倍 (或≤肝转移患者研究地点 ULN 的 5.0 倍）总胆红素≤研究地点 ULN 的 1.5 倍肌酐≤研究地点 ULN 的 1.5 倍或肌酐清除率（测量值或估计值使用 Cockcroft-Gault 方程） >45 mL/min INR ≤1.5 倍或凝血酶原时间 ≤研究地点 ULN 的 1.5 倍 aPTT ≤研究地点 ULN 的 1.5 倍

10. 有生育能力的女性（包括化学性绝经或因其他医学原因没有月经的女性）#1 必须同意使用避孕措施#2 从知情同意之日起至最后一剂研究药物后 5 个月或更长时间。 此外，女性必须同意从知情同意之时起直到最后一剂研究产品后 5 个月或更长时间不进行母乳喂养。

11. 男性必须同意从研究治疗开始到最后一剂研究产品后 7 个月或更长时间使用避孕#2。

    • 1. 有生育能力的妇女定义为月经开始后所有未绝经且未进行手术绝育（例如，子宫切除术、双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术）的女性。 绝经后定义为无特殊原因连续闭经≥12 个月。 使用口服避孕药、宫内节育器或避孕屏障等机械避孕的女性被认为具有生育潜力。
    • 2.受试者必须同意使用以下任何一种避孕方法：男性或女性受试者的伴侣进行输精管切除术或避孕套，女性或男性患者进行输卵管结扎、避孕隔膜、宫内节育器、杀精子剂或口服避孕药对象的伙伴。
12. 通过经胸超声心动图或 MUGA 扫描 EF ≥ 50%
13. 受试者愿意提供肿瘤活检组织或切除活检组织。
14. 具有足够器官功能的受试者

排除标准：

1. 因无法切除、局部晚期或转移性胆道癌接受全身化疗、生物疗法、免疫疗法、激素疗法或临床试验治疗的患者。 但是，以下情况除外。

   1. 如果在最后一次辅助化疗后 6 个月出现疾病复发，则允许先前的辅助化疗。
   2. 在参加本试验之前，允许对局部晚期或转移性胆管癌进行 1 个周期的基于吉西他滨的抗癌治疗。
2. 患有多种原发性癌症的患者（完全切除的基底细胞癌、I 期鳞状细胞癌、原位癌、粘膜内癌或浅表性膀胱癌或任何其他至少 5 年未复发的癌症除外）
3. 研究者或副研究者认为存在先前治疗或手术后遗留不良反应的患者，这些不良反应会影响研究产品的安全性评估。
4. 当前或过去对任何其他抗体产品有严重超敏反应史的患者
5. 并发自身免疫性疾病或有慢性或复发性自身免疫性疾病病史的患者
6. 当前或既往有间质性肺病或肺纤维化病史的患者，根据影像学或临床表现诊断。 如果放射性肺炎已被确认为稳定（超过急性期）且没有任何复发担忧，则可以招募患有放射性肺炎的患者。
7. 并发憩室炎或有症状的胃肠道溃疡病患者
8. 有症状或需要治疗的脑或脑膜转移患者。 如果转移是无症状的并且不需要治疗，则患者可以入组。
9. 需要治疗的心包积液、胸腔积液或腹水患者
10. 患有无法控制的肿瘤相关疼痛的患者
11. 入组前180天内经历过短暂性脑缺血发作或脑血管意外的患者

12. 有无法控制的或重大心血管疾病病史且符合以下任一标准的患者：

    1. 入组前180天内发生心肌梗塞
    2. 入组前180天内出现无法控制的心绞痛
    3. 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭
    4. 尽管进行了适当的治疗仍无法控制高血压（例如，收缩压≥150 mmHg 或舒张压≥ 90 mmHg 持续 24 小时或更长时间）
    5. 需要治疗的心律失常
13. 无法控制的糖尿病患者
14. 需要治疗的全身感染患者（允许口服抗生素控制感染）
15. 在入组前 28 天内接受过全身性皮质类固醇（泼尼松龙或等同物 > 10 毫克/天）（临时使用除外，例如用于检查或预防过敏反应）或免疫抑制剂的患者
16. 入组前 28 天内接受过抗肿瘤药物（如化疗药物、分子靶向治疗药物或免疫治疗药物）的患者
17. 入组前28天内曾行胸膜或心包粘连手术者
18. 入组前28天内接受过全身麻醉手术的患者
19. 在入组前 14 天内接受过涉及局部或表面麻醉的手术的患者
20. 入组前28天内接受过放疗，或入组前14天内骨转移放疗患者
21. 入组前56天内接受过任何放射性药物（放射性药物的检查或诊断用途除外）的患者
22. 下列任何一项检测结果呈阳性的患者：HIV-1 抗体、HIV-2 抗体、HTLV-1 抗体、HBs 抗原或 HCV 抗体
23. 活动性乙型或丙型肝炎病毒患者（乙型肝炎病毒DNA和丙型肝炎病毒RNA控制在500以下且正在接受稳定抗病毒治疗的肝炎患者可入组。）
24. 怀孕或哺乳或可能怀孕的妇女
25. 在入组前 28 天内接受过任何其他未经批准的药物（例如，研究性使用药物、未经批准的联合制剂或未经批准的剂型）的患者
26. 既往接受过纳武单抗、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CD137抗体、抗CTLA-4抗体或其他治疗性抗体或药物疗法以调节T-的患者细胞
27. 由于并发痴呆等原因被判断为无法提供同意的患者
28. 研究者或副研究者判断不适合作为本研究对象的其他患者
29. 当前或过去对 Nivolumab 过敏史的患者。