Trastuzumabe, Gemcitabina, Cisplatina e Nivolumabe de primeira linha em câncer avançado do trato biliar HER2-positivo: um estudo de fase Ib/II multicêntrico, aberto e de braço único (HERBOT)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos com câncer do trato biliar confirmado histologicamente ou citologicamente (incluindo colangiocarcinoma intra-hepático, colangiocarcinoma extra-hepático e câncer de vesícula biliar)
2. Câncer do trato biliar HER2 positivo (IHC 3+ ou 2+ com ISH + (HER2/CEP17≥2,0) ou número de cópias do gene ERBB2 ≥ 6,0 por NGS)
3. Idade (no momento do consentimento informado): 20 anos ou mais
4. Não tratado previamente se irressecável/metastático no diagnóstico inicial; ou doença recorrente > 6 meses após cirurgia curativa ou terapia adjuvante (permitir até 1 ciclo de quimioterapia à base de gencitabina para colangiocarcinoma avançado/irressecável ou metastático antes da inscrição)
5. Consentimento explícito e voluntário para participar do estudo obtido por meio de um formulário de consentimento informado assinado e datado, descrevendo de forma clara e completa o objetivo, os riscos potenciais e quaisquer outras questões críticas relacionadas ao estudo
6. Indivíduo com lesões mensuráveis ​​de acordo com RECIST v. 1.1
7. Pontuação de status de desempenho ECOG 0 ou 1
8. Pacientes com expectativa de vida de pelo menos 3 meses

9. Pacientes cujos dados laboratoriais mais recentes atendem aos critérios abaixo dentro de 14 dias antes da inscrição.

   Glóbulos brancos ≥2.000/mm3 e neutrófilos ≥1.500/mm3 Plaquetas ≥100.000/mm3 Hemoglobina ≥9,0 g/dL AST (GOT) e ALT (GPT) ≤3,0 vezes o limite superior do normal (LSN) do local do estudo ( ou ≤5,0 vezes o LSN do local do estudo em pacientes com metástases hepáticas) Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o LSN do local do estudo Creatinina ≤1,5 ​​vezes o LSN do local do estudo ou depuração da creatinina (valor medido ou estimado usando a equação de Cockcroft-Gault) >45 mL/min INR ≤1,5 ​​vezes ou tempo de protrombina ≤1,5 ​​vezes o LSN do local do estudo aPTT ≤1,5 ​​vezes o LSN do local do estudo

10. Mulheres com potencial para engravidar (incluindo mulheres com menopausa química ou sem menstruação por outras razões médicas) #1 devem concordar em usar contracepção#2 desde o momento do consentimento informado até 5 meses ou mais após a última dose do produto sob investigação. Além disso, as mulheres devem concordar em não amamentar desde o momento do consentimento informado até 5 meses ou mais após a última dose do produto experimental.

11. Os homens devem concordar em usar a contracepção nº 2 desde o início do tratamento do estudo até 7 meses ou mais após a última dose do produto sob investigação.

    • 1. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres após o início da menstruação que não estão na pós-menopausa e não foram esterilizadas cirurgicamente (por exemplo, histerectomia, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral). A pós-menopausa é definida como amenorréia por ≥12 meses consecutivos sem motivos específicos. As mulheres que usam contraceptivos orais, dispositivos intrauterinos ou contraceptivos mecânicos, como barreiras contraceptivas, são consideradas como tendo potencial para engravidar.
    • 2. O sujeito deve consentir em usar qualquer um dos seguintes métodos de contracepção: vasectomia ou preservativo para pacientes que são parceiros masculinos ou femininos e ligadura de trompas, diafragma contraceptivo, dispositivo intrauterino, espermicida ou contraceptivo oral para pacientes que são mulheres ou homens parceiro do sujeito.
12. FE ≥ 50% via ecocardiografia transtorácica ou varredura MUGA
13. Indivíduos dispostos a fornecer tecido de biópsia tumoral ou tecido de biópsia excisional.
14. Indivíduos com função orgânica adequada

Critério de exclusão:

1. Pacientes tratados com quimioterapia sistêmica, terapia biológica, imunoterapia, terapia hormonal ou ensaios clínicos para câncer irressecável, localmente avançado ou metastático do trato biliar. No entanto, os seguintes são excluídos.

   1. Se ocorrer recorrência da doença 6 meses após a última dose de quimioterapia adjuvante, a quimioterapia adjuvante anterior é permitida.
   2. 1 ciclo de terapia anticancerígena baseada em gencitabina para colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático antes da inscrição neste estudo é permitido.
2. Pacientes com múltiplos cânceres primários (com exceção de carcinoma basocelular completamente ressecado, carcinoma de células escamosas estágio I, carcinoma in situ, carcinoma intramucoso ou câncer de bexiga superficial ou qualquer outro câncer que não tenha recorrido por pelo menos 5 anos)
3. Pacientes com efeitos adversos residuais de terapia anterior ou efeitos de cirurgia que afetariam a avaliação de segurança do produto experimental na opinião do investigador ou subinvestigador.
4. Pacientes com histórico atual ou passado de hipersensibilidade grave a qualquer outro produto de anticorpo
5. Pacientes com doença autoimune concomitante ou história de doença autoimune crônica ou recorrente
6. Pacientes com história atual ou pregressa de doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar diagnosticada com base em exames de imagem ou achados clínicos. Pacientes com pneumonite por radiação podem ser inscritos se a pneumonite por radiação for confirmada como estável (além da fase aguda) sem qualquer preocupação quanto à recorrência.
7. Pacientes com diverticulite concomitante ou doença ulcerosa gastrointestinal sintomática
8. Pacientes com qualquer metástase no cérebro ou meninge que seja sintomática ou requeira tratamento. Os pacientes podem ser inscritos se a metástase for assintomática e não requerer tratamento.
9. Pacientes com líquido pericárdico, derrame pleural ou ascite que requerem tratamento
10. Pacientes com dor incontrolável relacionada ao tumor
11. Pacientes que sofreram um ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral dentro de 180 dias antes da inscrição

12. Pacientes com histórico de doença cardiovascular incontrolável ou significativa que atendam a qualquer um dos seguintes critérios:

    1. Infarto do miocárdio dentro de 180 dias antes da inscrição
    2. Angina pectoris incontrolável no prazo de 180 dias antes da inscrição
    3. Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
    4. Hipertensão incontrolável apesar do tratamento adequado (por exemplo, pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg com duração de 24 horas ou mais)
    5. Arritmia que requer tratamento
13. Pacientes com diabetes mellitus incontrolável
14. Pacientes com infecções sistêmicas que requerem tratamento (infecção controlada por antibióticos orais é permitida)
15. Pacientes que receberam corticosteroides sistêmicos (prednisolona ou equivalente > 10mg/dia) (exceto para uso temporário, por exemplo, para exame ou profilaxia de reações alérgicas) ou imunossupressores até 28 dias antes da inscrição
16. Pacientes que receberam medicamentos antineoplásicos (por exemplo, agentes quimioterápicos, agentes de terapia de alvo molecular ou agentes imunoterápicos) dentro de 28 dias antes da inscrição
17. Pacientes que sofreram adesão cirúrgica da pleura ou do pericárdio 28 dias antes da inscrição
18. Pacientes que foram submetidos a cirurgia sob anestesia geral dentro de 28 dias antes da inscrição
19. Pacientes que foram submetidos a cirurgia envolvendo anestesia local ou tópica até 14 dias antes da inscrição
20. Pacientes que receberam radioterapia dentro de 28 dias antes da inscrição, ou radioterapia para metástases ósseas dentro de 14 dias antes da inscrição
21. Pacientes que receberam algum radiofármaco (exceto para exame ou uso diagnóstico de radiofármaco) até 56 dias antes da inscrição
22. Pacientes com resultado de teste positivo para qualquer um dos seguintes: anticorpo HIV-1, anticorpo HIV-2, anticorpo HTLV-1, antígeno HBs ou anticorpo HCV
23. Pacientes com vírus da hepatite B ou C ativos (pacientes com hepatite podem ser inscritos se o DNA do HBV e o RNA do HCV estiverem controlados para menos de 500 e estiverem recebendo tratamento antiviral estável).
24. Mulheres grávidas ou amamentando, ou possivelmente grávidas
25. Pacientes que receberam qualquer outro medicamento não aprovado (por exemplo, uso experimental de medicamentos, formulações combinadas não aprovadas ou formas farmacêuticas não aprovadas) dentro de 28 dias antes da inscrição
26. Pacientes que receberam anteriormente Nivolumab, anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, anticorpo anti-PD-L2, anticorpo anti-CD137, anticorpo anti-CTLA-4 ou outros anticorpos terapêuticos ou farmacoterapias para regulação de T- células
27. Pacientes considerados incapazes de fornecer consentimento por motivos como demência concomitante
28. Outros pacientes julgados pelo investigador ou subinvestigador como inapropriados como sujeitos deste estudo
29. Paciente com história atual ou passada de hipersensibilidade ao Nivolumab.