Primera línea de trastuzumab, gemcitabina, cisplatino y nivolumab en el cáncer avanzado de las vías biliares positivo para HER2: un ensayo de fase Ib/II multicéntrico, abierto y de un solo grupo (HERBOT)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos con cáncer de vías biliares confirmado histológicamente o citológicamente (incluyendo colangiocarcinoma intrahepático, colangiocarcinoma extrahepático y cáncer de vesícula biliar)
2. Cáncer del tracto biliar positivo para HER2 (IHC 3+ o 2+ con ISH + (HER2/CEP17≥2.0) o número de copias del gen ERBB2 ≥ 6.0 por NGS)
3. Edad (en el momento del consentimiento informado): 20 años o más
4. Sin tratamiento previo si es irresecable/metastásico en el diagnóstico inicial; o enfermedad recurrente >6 meses después de la cirugía curativa o terapia adyuvante (permitir hasta 1 ciclo de quimioterapia basada en gemcitabina para colangiocarcinoma avanzado/irresecable o metastásico antes de la inscripción)
5. Consentimiento explícito y voluntario para participar en el estudio obtenido mediante un formulario de consentimiento informado firmado y fechado que describa clara y completamente el propósito, los riesgos potenciales y cualquier otro tema crítico relacionado con el estudio.
6. Sujeto con lesiones medibles según RECIST v. 1.1
7. Puntuación del estado de desempeño de ECOG 0 o 1
8. Pacientes con una esperanza de vida de al menos 3 meses.

9. Pacientes cuyos últimos datos de laboratorio cumplan con los siguientes criterios dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.

   Glóbulos blancos ≥2000/mm3 y neutrófilos ≥1500/mm3 Plaquetas ≥100 000/mm3 Hemoglobina ≥9,0 g/dL AST (GOT) y ALT (GPT) ≤3,0 veces el límite superior normal (ULN) del sitio de estudio ( o ≤5,0 veces el ULN del sitio de estudio en pacientes con metástasis hepáticas) Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el ULN del sitio de estudio Creatinina ≤1,5 ​​veces el ULN del sitio de estudio o aclaramiento de creatinina (ya sea el valor medido o estimado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault) >45 ml/min INR ≤1,5 ​​veces o tiempo de protrombina ≤1,5 ​​veces el ULN del sitio de estudio aPTT ≤1,5 ​​veces el ULN del sitio de estudio

10. Las mujeres en edad fértil (incluidas las mujeres con menopausia química o sin menstruación por otras razones médicas) #1 deben aceptar usar anticonceptivos #2 desde el momento del consentimiento informado hasta 5 meses o más después de la última dosis del producto en investigación. Además, las mujeres deben aceptar no amamantar desde el momento del consentimiento informado hasta 5 meses o más después de la última dosis del producto en investigación.

11. Los hombres deben aceptar usar el anticonceptivo n.° 2 desde el comienzo del tratamiento del estudio hasta 7 meses o más después de la última dosis del producto en investigación.

    • 1. Las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres después del inicio de la menstruación que no son posmenopáusicas y no han sido esterilizadas quirúrgicamente (p. ej., histerectomía, ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral). La posmenopausia se define como amenorrea durante ≥12 meses consecutivos sin razones específicas. Se considera que las mujeres que usan anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos o anticonceptivos mecánicos, como las barreras anticonceptivas, tienen potencial para procrear.
    • 2. El sujeto debe dar su consentimiento para usar cualquiera de los siguientes métodos anticonceptivos: vasectomía o condón para pacientes que son pareja del sujeto masculino o femenino y ligadura de trompas, diafragma anticonceptivo, dispositivo intrauterino, espermicida o anticonceptivo oral para pacientes masculinos o femeninos. pareja del sujeto.
12. FE ≥ 50 % mediante ecocardiografía transtorácica o exploración MUGA
13. Sujetos dispuestos a proporcionar tejido de biopsia tumoral o tejido de biopsia por escisión.
14. Sujetos con función orgánica adecuada

Criterio de exclusión:

1. Pacientes tratados con quimioterapia sistémica, terapia biológica, inmunoterapia, terapia hormonal o ensayos clínicos para cáncer de vías biliares no resecable, localmente avanzado o metastásico. No obstante, quedan excluidos los siguientes.

   1. Si la recurrencia de la enfermedad ocurre 6 meses después de la última dosis de quimioterapia adyuvante, se permite la quimioterapia adyuvante previa.
   2. Se permite 1 ciclo de terapia anticancerígena basada en gemcitabina para colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico antes de la inscripción en este ensayo.
2. Pacientes con múltiples cánceres primarios (con la excepción de carcinoma de células basales completamente resecado, carcinoma de células escamosas en estadio I, carcinoma in situ, carcinoma intramucoso o cáncer de vejiga superficial, o cualquier otro cáncer que no haya recidivado durante al menos 5 años)
3. Pacientes con efectos adversos residuales de la terapia previa o efectos de la cirugía que afectarían la evaluación de seguridad del producto en investigación en opinión del investigador o subinvestigador.
4. Pacientes con antecedentes actuales o pasados ​​de hipersensibilidad severa a cualquier otro producto de anticuerpos
5. Pacientes con enfermedad autoinmune concurrente o antecedentes de enfermedad autoinmune crónica o recurrente
6. Pacientes con antecedentes actuales o pasados ​​de enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar diagnosticada en base a imágenes o hallazgos clínicos. Los pacientes con neumonitis por radiación pueden inscribirse si se ha confirmado que la neumonitis por radiación es estable (más allá de la fase aguda) sin preocupaciones sobre la recurrencia.
7. Pacientes con diverticulitis concurrente o enfermedad ulcerosa gastrointestinal sintomática
8. Pacientes con cualquier metástasis en cerebro o meninge que sea sintomática o requiera tratamiento. Los pacientes pueden inscribirse si la metástasis es asintomática y no requiere tratamiento.
9. Pacientes con líquido pericárdico, derrame pleural o ascitis que requieran tratamiento
10. Pacientes con dolor incontrolable relacionado con el tumor
11. Pacientes que hayan sufrido un ataque isquémico transitorio o un accidente cerebrovascular en los 180 días anteriores a la inscripción

12. Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular no controlable o significativa que cumplan alguno de los siguientes criterios:

    1. Infarto de miocardio dentro de los 180 días antes de la inscripción
    2. Angina de pecho incontrolable dentro de los 180 días anteriores a la inscripción
    3. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
    4. Hipertensión incontrolable a pesar del tratamiento adecuado (p. ej., presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg durante 24 horas o más)
    5. Arritmia que requiere tratamiento
13. Pacientes con diabetes mellitus incontrolable
14. Pacientes con infecciones sistémicas que requieran tratamiento (se permite la infección controlada con antibióticos orales)
15. Pacientes que hayan recibido corticosteroides sistémicos (prednisolona o equivalente > 10 mg/día) (excepto para uso temporal, p. ej., para exámenes o profilaxis de reacciones alérgicas) o inmunosupresores en los 28 días anteriores a la inscripción
16. Pacientes que hayan recibido medicamentos antineoplásicos (p. ej., agentes de quimioterapia, agentes de terapia molecular dirigida o agentes de inmunoterapia) dentro de los 28 días antes de la inscripción
17. Pacientes que se hayan sometido a una adhesión quirúrgica de la pleura o el pericardio dentro de los 28 días antes de la inscripción
18. Pacientes que se han sometido a cirugía bajo anestesia general dentro de los 28 días antes de la inscripción
19. Pacientes que se han sometido a cirugía con anestesia local o tópica dentro de los 14 días anteriores a la inscripción
20. Pacientes que hayan recibido radioterapia en los 28 días anteriores a la inscripción, o radioterapia para metástasis óseas en los 14 días anteriores a la inscripción
21. Pacientes que hayan recibido radiofármacos (excepto para exámenes o uso diagnóstico de radiofármacos) en los 56 días anteriores a la inscripción
22. Pacientes con un resultado de prueba positivo para cualquiera de los siguientes: anticuerpos contra el VIH-1, anticuerpos contra el VIH-2, anticuerpos contra el HTLV-1, antígeno HBs o anticuerpos contra el VHC
23. Pacientes con el virus de la hepatitis B o C activo (los pacientes con hepatitis pueden inscribirse si el ADN del VHB y el ARN del VHC están controlados a menos de 500 y reciben un tratamiento antiviral estable).
24. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o posiblemente embarazadas
25. Pacientes que hayan recibido cualquier otro medicamento no aprobado (p. ej., uso de medicamentos en investigación, formulaciones combinadas no aprobadas o formas de dosificación no aprobadas) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
26. Pacientes que hayan recibido previamente Nivolumab, anticuerpos anti-PD-1, anticuerpos anti-PD-L1, anticuerpos anti-PD-L2, anticuerpos anti-CD137, anticuerpos anti-CTLA-4 u otros anticuerpos terapéuticos o farmacoterapias para la regulación de T- células
27. Pacientes considerados incapaces de dar su consentimiento por razones tales como demencia concurrente
28. Otros pacientes considerados por el investigador o subinvestigador como inapropiados como sujetos de este estudio
29. Paciente con antecedentes actuales o pasados ​​de hipersensibilidad a Nivolumab.