Första linjens Trastuzumab, Gemcitabin, Cisplatin och Nivolumab i avancerad HER2-positiv gallvägscancer: en multicenter, öppen, enarmad fas Ib/II-studie (HERBOT)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad gallvägscancer (inklusive intrahepatisk kolangiokarcinom, extrahepatisk kolangiokarcinom och gallblåscancer)
2. HER2-positiv gallvägscancer (IHC 3+ eller 2+ med ISH+ (HER2/CEP17≥2.0) eller ERBB2-genkopiatal ≥ 6.0 av NGS)
3. Ålder (vid tidpunkten för informerat samtycke): 20 år och äldre
4. Tidigare obehandlad om inoperabel/metastaserande vid initial diagnos; eller återkommande sjukdom >6 månader efter kurativ kirurgi eller adjuvant behandling (tillåt upp till 1 cykel gemcitabinbaserad kemoterapi för avancerad/icke-opererbar eller metastaserande kolangiokarcinom före inskrivning)
5. Uttryckligt och frivilligt samtycke till att delta i studien erhållits med ett undertecknat och daterat informerat samtyckesformulär som tydligt och fullständigt beskriver syftet, potentiella risker och alla andra kritiska frågor angående studien
6. Patient med mätbara lesioner enligt RECIST v. 1.1
7. ECOG Performance Status Poäng 0 eller 1
8. Patienter med en förväntad livslängd på minst 3 månader

9. Patienter vars senaste laboratoriedata uppfyller kriterierna nedan inom 14 dagar före inskrivning.

   Vita blodkroppar ≥2 000/mm3 och neutrofiler ≥1 500/mm3 Trombocyter ≥100 000/mm3 Hemoglobin ≥9,0 g/dL AST (GOT) och ALT (GPT) ≤3,0 gånger den övre gränsen för studiestället (ULN) eller ≤5,0 gånger ULN för studiestället hos patienter med levermetastaser) Totalt bilirubin ≤1,5 ​​gånger ULN för studiestället Kreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN för studiestället eller kreatininclearance (antingen det uppmätta eller uppskattade värdet med Cockcroft-Gaults ekvation) >45 ml/min INR ≤1,5 ​​gånger eller protrombintid ≤1,5 ​​gånger ULN för studieplatsen aPTT ≤1,5 ​​gånger ULN för studieplatsen

10. Kvinnor i fertil ålder (inklusive kvinnor med kemisk klimakteriet eller ingen menstruation av andra medicinska skäl) #1 måste gå med på att använda preventivmedel #2 från tidpunkten för informerat samtycke till 5 månader eller mer efter den sista dosen av prövningsprodukten. Kvinnor måste också gå med på att inte amma från tidpunkten för informerat samtycke till 5 månader eller mer efter den sista dosen av prövningsprodukten.

11. Män måste gå med på att använda preventivmedel #2 från början av studiebehandlingen till 7 månader eller mer efter den sista dosen av prövningsprodukten.

    • 1. Kvinnor i fertil ålder definieras som alla kvinnor efter menstruationens början som inte är postmenopausala och inte har steriliserats kirurgiskt (t.ex. hysterektomi, bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi). Postmenopaus definieras som amenorré i ≥12 månader i följd utan särskilda skäl. Kvinnor som använder orala preventivmedel, intrauterina anordningar eller mekaniska preventivmedel såsom preventivmedelsbarriärer anses ha fertilitet.
    • 2. Försökspersonen måste samtycka till att använda någon av följande preventivmetoder: vasektomi eller kondom för patienter som är manliga eller kvinnliga försökspersoners partner och tubal ligering, preventivmedelsdiafragma, intrauterin enhet, spermiedödande medel eller orala preventivmedel för patienter som är kvinnor eller män. försökspersonens partner.
12. EF ≥ 50 % via transthorax ekokardiografi eller MUGA-skanning
13. Försökspersoner som är villiga att tillhandahålla tumörbiopsivävnad eller excisionsbiopsivävnad.
14. Försökspersoner med adekvat organfunktion

Exklusions kriterier:

1. Patienter som behandlas med systemisk kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, hormonbehandling eller kliniska prövningar för inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserad gallvägscancer. Följande är dock undantagna.

   1. Om sjukdomen återkommer 6 månader efter den sista dosen av adjuvant kemoterapi tillåts tidigare adjuvant kemoterapi.
   2. 1 cykel av Gemcitabin-baserad anticancerterapi för lokalt avancerad eller metastaserad kolangiokarcinom före inskrivning i denna studie är tillåten.
2. Patienter med flera primära cancerformer (med undantag för fullständigt resekerat basalcellscancer, skivepitelcancer i stadium I, karcinom in situ, intramukosal cancer eller ytlig blåscancer eller någon annan cancer som inte har återkommit på minst 5 år)
3. Patienter med kvarvarande biverkningar av tidigare terapi eller effekter av kirurgi som skulle påverka säkerhetsutvärderingen av prövningsprodukten enligt utredarens eller underprövarens uppfattning.
4. Patienter med aktuell eller tidigare historia av allvarlig överkänslighet mot andra antikroppsprodukter
5. Patienter med samtidig autoimmun sjukdom eller historia av kronisk eller återkommande autoimmun sjukdom
6. Patienter med en aktuell eller tidigare historia av interstitiell lungsjukdom eller lungfibros diagnostiserats baserat på avbildning eller kliniska fynd. Patienter med strålningspneumonit kan inskrivas om strålningspneumoniten har bekräftats som stabil (bortom akut fas) utan några farhågor om återfall.
7. Patienter med samtidig divertikulit eller symtomatisk gastrointestinal ulcerös sjukdom
8. Patienter med någon metastasering i hjärnan eller meninx som är symptomatisk eller kräver behandling. Patienter kan inkluderas om metastasen är asymtomatisk och inte kräver någon behandling.
9. Patienter med perikardvätska, pleurautgjutning eller ascites som kräver behandling
10. Patienter med okontrollerbar, tumörrelaterad smärta
11. Patienter som har upplevt en övergående ischemisk attack eller cerebrovaskulär olycka inom 180 dagar före inskrivning

12. Patienter med en historia av okontrollerbar eller betydande kardiovaskulär sjukdom som uppfyller något av följande kriterier:

    1. Hjärtinfarkt inom 180 dagar före inskrivning
    2. Okontrollerbar angina pectoris inom 180 dagar före inskrivning
    3. New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt
    4. Okontrollerbar hypertoni trots lämplig behandling (t.ex. systoliskt blodtryck ≥150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg som varar 24 timmar eller mer)
    5. Arytmi som kräver behandling
13. Patienter med okontrollerbar diabetes mellitus
14. Patienter med systemiska infektioner som kräver behandling (infektion kontrollerad med orala antibiotika är tillåten)
15. Patienter som har fått systemiska kortikosteroider (prednisolon eller motsvarande > 10 mg/dag) (förutom för tillfällig användning, t.ex. för undersökning eller profylax av allergiska reaktioner) eller immunsuppressiva läkemedel inom 28 dagar före inskrivning
16. Patienter som har fått antineoplastiska läkemedel (t.ex. kemoterapimedel, molekylärt riktade terapimedel eller immunterapimedel) inom 28 dagar före inskrivningen
17. Patienter som har genomgått kirurgisk vidhäftning av lungsäcken eller hjärtsäcken inom 28 dagar före inskrivning
18. Patienter som har opererats under generell anestesi inom 28 dagar före inskrivning
19. Patienter som har genomgått operation med lokal eller topikal anestesi inom 14 dagar före inskrivning
20. Patienter som har fått strålbehandling inom 28 dagar före inskrivningen, eller strålbehandling mot skelettmetastaser inom 14 dagar före inskrivningen
21. Patienter som har fått någon radiofarmaka (förutom för undersökning eller diagnostisk användning av radiofarmaka) inom 56 dagar före inskrivning
22. Patienter med ett positivt testresultat för något av följande: HIV-1-antikropp, HIV-2-antikropp, HTLV-1-antikropp, HBs-antigen eller HCV-antikropp
23. Patienter med aktivt hepatit B- eller C-virus (Hepatitpatienter kan registreras om HBV-DNA och HCV-RNA kontrolleras till mindre än 500 och får stabil antiviral behandling.)
24. Kvinnor som är gravida eller ammar, eller möjligen gravida
25. Patienter som har fått något annat ej godkänt läkemedel (t.ex. prövningsanvändning av läkemedel, ej godkända kombinerade formuleringar eller ej godkända doseringsformer) inom 28 dagar före inskrivning
26. Patienter som tidigare har fått Nivolumab, anti-PD-1 antikropp, anti-PD-L1 antikropp, anti-PD-L2 antikropp, anti-CD137 antikropp, anti-CTLA-4 antikropp eller andra terapeutiska antikroppar eller farmakoterapier för reglering av T- celler
27. Patienter som bedöms vara oförmögna att ge samtycke av skäl som samtidig demens
28. Andra patienter som av utredaren eller underutredaren bedöms vara olämpliga som föremål för denna studie
29. Patient med aktuell eller tidigare historia av överkänslighet mot Nivolumab.