Trastuzumab, gemcitabine, cisplatine et nivolumab de première ligne dans le cancer avancé des voies biliaires HER2-positif : un essai de phase Ib/II multicentrique, ouvert et à un seul bras (HERBOT)

Critère d'intégration:

1. Sujets atteints d'un cancer des voies biliaires confirmé histologiquement ou cytologiquement (y compris le cholangiocarcinome intrahépatique, le cholangiocarcinome extrahépatique et le cancer de la vésicule biliaire)
2. Cancer des voies biliaires HER2 positif (IHC 3+ ou 2+ avec ISH + (HER2/CEP17≥2.0) ou nombre de copies du gène ERBB2 ≥ 6.0 par NGS)
3. Âge (au moment du consentement éclairé) : 20 ans et plus
4. Non traité auparavant si non résécable/métastatique au diagnostic initial ; ou maladie récurrente> 6 mois après une chirurgie curative ou un traitement adjuvant (autoriser jusqu'à 1 cycle de chimiothérapie à base de gemcitabine pour le cholangiocarcinome avancé / non résécable ou métastatique avant l'inscription)
5. Consentement explicite et volontaire pour participer à l'étude obtenu à l'aide d'un formulaire de consentement éclairé signé et daté décrivant clairement et complètement l'objectif, les risques potentiels et tout autre problème critique concernant l'étude
6. Sujet présentant des lésions mesurables selon RECIST v. 1.1
7. Score de statut de performance ECOG 0 ou 1
8. Patients avec une espérance de vie d'au moins 3 mois

9. Patients dont les dernières données de laboratoire répondent aux critères ci-dessous dans les 14 jours précédant l'inscription.

   Globules blancs ≥ 2 000/mm3 et neutrophiles ≥ 1 500/mm3 Plaquettes ≥ 100 000/mm3 Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL AST (GOT) et ALT (GPT) ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN) du site d'étude ( ou ≤ 5,0 fois la LSN du site d'étude chez les patients présentant des métastases hépatiques) Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN du site d'étude Créatinine ≤ 1,5 fois la LSN du site d'étude ou clairance de la créatinine (valeur mesurée ou estimée en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault) > 45 mL/min INR ≤ 1,5 fois ou temps de prothrombine ≤ 1,5 fois la LSN du site d'étude TCA ≤ 1,5 fois la LSN du site d'étude

10. Les femmes en âge de procréer (y compris les femmes en ménopause chimique ou sans menstruation pour d'autres raisons médicales) #1 doivent accepter d'utiliser la contraception #2 à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 5 mois ou plus après la dernière dose du produit expérimental. De plus, les femmes doivent accepter de ne pas allaiter à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 5 mois ou plus après la dernière dose du produit expérimental.

11. Les hommes doivent accepter d'utiliser la contraception n° 2 depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 7 mois ou plus après la dernière dose du produit expérimental.

    • 1. Les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes après le début des menstruations qui ne sont pas ménopausées et qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement (par exemple, hystérectomie, ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale). La postménopause est définie comme une aménorrhée pendant ≥ 12 mois consécutifs sans raison particulière. Les femmes utilisant des contraceptifs oraux, des dispositifs intra-utérins ou une contraception mécanique telle que les barrières contraceptives sont considérées comme ayant un potentiel de procréation.
    • 2. Le sujet doit consentir à utiliser l'une des méthodes de contraception suivantes : vasectomie ou préservatif pour les patients de sexe masculin ou féminin. Partenaire du sujet et ligature des trompes, diaphragme contraceptif, dispositif intra-utérin, spermicide ou contraceptif oral pour les patients de sexe féminin ou masculin. partenaire du sujet.
12. EF ≥ 50 % par échocardiographie transthoracique ou MUGA scan
13. Sujets disposés à fournir du tissu de biopsie tumorale ou du tissu de biopsie excisionnelle.
14. Sujets avec une fonction organique adéquate

Critère d'exclusion:

1. Patients traités par chimiothérapie systémique, thérapie biologique, immunothérapie, hormonothérapie ou essais cliniques pour un cancer des voies biliaires non résécable, localement avancé ou métastatique. Cependant, les éléments suivants sont exclus.

   1. Si la récidive de la maladie survient 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie adjuvante, une chimiothérapie adjuvante antérieure est autorisée.
   2. 1 cycle de traitement anticancéreux à base de gemcitabine pour le cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avant l'inscription à cet essai est autorisé.
2. Patients atteints de plusieurs cancers primitifs (à l'exception du carcinome basocellulaire complètement réséqué, du carcinome épidermoïde de stade I, du carcinome in situ, du carcinome intramuqueux ou du cancer superficiel de la vessie, ou de tout autre cancer qui n'a pas récidivé depuis au moins 5 ans)
3. Patients présentant des effets indésirables résiduels d'un traitement antérieur ou des effets d'une intervention chirurgicale qui affecteraient l'évaluation de l'innocuité du produit expérimental de l'avis de l'investigateur ou du sous-investigateur.
4. Patients ayant des antécédents actuels ou passés d'hypersensibilité sévère à tout autre produit d'anticorps
5. Patients atteints d'une maladie auto-immune concomitante ou ayant des antécédents de maladie auto-immune chronique ou récurrente
6. Patients ayant des antécédents actuels ou passés de maladie pulmonaire interstitielle ou de fibrose pulmonaire diagnostiquée sur la base de résultats d'imagerie ou cliniques. Les patients atteints de pneumopathie radique peuvent être recrutés si la pneumonie radique a été confirmée comme stable (au-delà de la phase aiguë) sans aucune crainte de récidive.
7. Patients atteints de diverticulite concomitante ou de maladie ulcéreuse gastro-intestinale symptomatique
8. Patients présentant des métastases cérébrales ou méningées symptomatiques ou nécessitant un traitement. Les patients peuvent être inscrits si la métastase est asymptomatique et ne nécessite aucun traitement.
9. Patients présentant du liquide péricardique, un épanchement pleural ou une ascite nécessitant un traitement
10. Patients souffrant de douleurs incontrôlables liées à la tumeur
11. Patients ayant subi un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral dans les 180 jours précédant l'inscription

12. Patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire incontrôlable ou importante répondant à l'un des critères suivants :

    1. Infarctus du myocarde dans les 180 jours précédant l'inscription
    2. Angine de poitrine incontrôlable dans les 180 jours précédant l'inscription
    3. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
    4. Hypertension incontrôlable malgré un traitement approprié (p. ex. pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg durant 24 heures ou plus)
    5. Arythmie nécessitant un traitement
13. Patients atteints de diabète sucré incontrôlable
14. Patients atteints d'infections systémiques nécessitant un traitement (une infection contrôlée par des antibiotiques oraux est autorisée)
15. Patients ayant reçu des corticostéroïdes systémiques (prednisolone ou équivalent > 10 mg/jour) (sauf pour une utilisation temporaire, par exemple, pour l'examen ou la prophylaxie des réactions allergiques) ou des immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant l'inscription
16. Patients ayant reçu des médicaments antinéoplasiques (par exemple, des agents de chimiothérapie, des agents de thérapie moléculaire ciblée ou des agents d'immunothérapie) dans les 28 jours précédant l'inscription
17. Patients ayant subi une adhésion chirurgicale de la plèvre ou du péricarde dans les 28 jours précédant l'inscription
18. Patients ayant subi une intervention chirurgicale sous anesthésie générale dans les 28 jours précédant l'inscription
19. Patients ayant subi une intervention chirurgicale impliquant une anesthésie locale ou topique dans les 14 jours précédant l'inscription
20. Patients ayant reçu une radiothérapie dans les 28 jours précédant l'inscription ou une radiothérapie des métastases osseuses dans les 14 jours précédant l'inscription
21. Patients ayant reçu des radiopharmaceutiques (à l'exception de l'examen ou de l'utilisation diagnostique de radiopharmaceutiques) dans les 56 jours précédant l'inscription
22. Patients avec un résultat de test positif pour l'un des éléments suivants : anticorps VIH-1, anticorps VIH-2, anticorps HTLV-1, antigène HBs ou anticorps VHC
23. Patients atteints du virus actif de l'hépatite B ou C (les patients atteints d'hépatite peuvent être inscrits si l'ADN du VHB et l'ARN du VHC sont contrôlés à moins de 500 et reçoivent un traitement antiviral stable.)
24. Femmes enceintes ou allaitantes, ou possiblement enceintes
25. Patients ayant reçu tout autre médicament non approuvé (par exemple, utilisation expérimentale de médicaments, formulations combinées non approuvées ou formes posologiques non approuvées) dans les 28 jours précédant l'inscription
26. Patients ayant déjà reçu du Nivolumab, un anticorps anti-PD-1, un anticorps anti-PD-L1, un anticorps anti-PD-L2, un anticorps anti-CD137, un anticorps anti-CTLA-4 ou d'autres anticorps thérapeutiques ou pharmacothérapies pour la régulation de T- cellules
27. Patients jugés incapables de donner leur consentement pour des raisons telles qu'une démence concomitante
28. Autres patients jugés inappropriés par l'investigateur ou le sous-investigateur comme sujets de cette étude
29. Patient ayant des antécédents actuels ou passés d'hypersensibilité au Nivolumab.