Trastuzumab, Gemcitabin, Cisplatin und Nivolumab der ersten Wahl bei fortgeschrittenem HER2-positivem Gallengangskrebs: eine multizentrische, offene, einarmige Phase-Ib/II-Studie (HERBOT)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem Gallengangskrebs (einschließlich intrahepatischem Cholangiokarzinom, extrahepatischem Cholangiokarzinom und Gallenblasenkrebs)
2. HER2-positiver Gallengangskrebs (IHC 3+ oder 2+ mit ISH + (HER2/CEP17≥2,0) oder ERBB2-Genkopienzahl ≥ 6,0 durch NGS)
3. Alter (zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung): 20 Jahre und älter
4. Zuvor unbehandelt, wenn bei Erstdiagnose nicht resezierbar/metastasiert; oder rezidivierende Erkrankung > 6 Monate nach kurativer Operation oder adjuvanter Therapie (bis zu 1 Zyklus Chemotherapie auf Gemcitabin-Basis bei fortgeschrittenem/nicht resezierbarem oder metastasiertem Cholangiokarzinom vor Aufnahme)
5. Ausdrückliche und freiwillige Zustimmung zur Teilnahme an der Studie, die unter Verwendung eines unterzeichneten und datierten Einverständniserklärungsformulars erhalten wurde, das den Zweck, potenzielle Risiken und alle anderen kritischen Punkte in Bezug auf die Studie klar und vollständig beschreibt
6. Proband mit messbaren Läsionen gemäß RECIST v. 1.1
7. ECOG-Performance-Status-Score 0 oder 1
8. Patienten mit einer Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

9. Patienten, deren neueste Labordaten die folgenden Kriterien innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme erfüllen.

   Weiße Blutkörperchen ≥2.000/mm3 und Neutrophile ≥1.500/mm3 Blutplättchen ≥100.000/mm3 Hämoglobin ≥9,0 g/dL AST (GOT) und ALT (GPT) ≤3,0-fach der oberen Normgrenze (ULN) des Studienzentrums ( oder ≤5,0-facher ULN des Studienzentrums bei Patienten mit Lebermetastasen) Gesamtbilirubin ≤1,5-facher ULN des Studienzentrums Kreatinin ≤1,5-facher ULN des Studienzentrums oder Kreatinin-Clearance (entweder der gemessene oder geschätzte Wert unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) > 45 ml/min INR ≤ 1,5-fach oder Prothrombinzeit ≤ 1,5-fach der ULN des Studienzentrums aPTT ≤ 1,5-fach des ULN des Studienzentrums

10. Frauen im gebärfähigen Alter (einschließlich Frauen mit chemischer Menopause oder keiner Menstruation aus anderen medizinischen Gründen) #1 müssen zustimmen, Verhütungsmittel zu verwenden #2 ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfprodukts. Außerdem müssen Frauen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats nicht zu stillen.

11. Männer müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln Nr. 2 ab Beginn der Studienbehandlung bis mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zustimmen.

    • 1. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als alle Frauen nach Einsetzen der Menstruation, die nicht postmenopausal sind und nicht chirurgisch sterilisiert wurden (z. B. Hysterektomie, beidseitige Tubenligatur, beidseitige Ovarektomie). Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne besonderen Grund. Frauen, die orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessaren oder mechanische Verhütungsmittel wie Verhütungsbarrieren anwenden, gelten als gebärfähig.
    • 2. Die Testperson muss der Verwendung einer der folgenden Verhütungsmethoden zustimmen: Vasektomie oder Kondom für Patienten, die männliche oder weibliche Partner der Testperson sind, und Tubenligatur, kontrazeptives Diaphragma, Intrauterinpessar, Spermizid oder orales Kontrazeptivum für weibliche oder männliche Patienten Partner des Subjekts.
12. EF ≥ 50 % mittels transthorakaler Echokardiographie oder MUGA-Scan
13. Probanden, die bereit sind, Tumorbiopsiegewebe oder Exzisionsbiopsiegewebe bereitzustellen.
14. Probanden mit ausreichender Organfunktion

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die mit systemischer Chemotherapie, biologischer Therapie, Immuntherapie, Hormontherapie oder klinischen Studien wegen inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Gallengangskrebs behandelt werden. Die folgenden sind jedoch ausgeschlossen.

   1. Wenn die Krankheit 6 Monate nach der letzten Dosis der adjuvanten Chemotherapie erneut auftritt, ist eine vorherige adjuvante Chemotherapie zulässig.
   2. 1 Zyklus einer auf Gemcitabin basierenden Krebstherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom vor der Aufnahme in diese Studie ist zulässig.
2. Patienten mit mehreren primären Krebsarten (mit Ausnahme von vollständig reseziertem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom im Stadium I, Carcinoma in situ, intramukosalem Karzinom oder oberflächlichem Blasenkrebs oder jedem anderen Krebs, der seit mindestens 5 Jahren nicht wieder aufgetreten ist)
3. Patienten mit verbleibenden Nebenwirkungen einer vorherigen Therapie oder Auswirkungen einer Operation, die die Sicherheitsbewertung des Prüfpräparats nach Meinung des Prüfarztes oder Unterprüfarztes beeinflussen würden.
4. Patienten mit aktueller oder früherer schwerer Überempfindlichkeit gegen andere Antikörperprodukte
5. Patienten mit gleichzeitiger Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer chronischen oder wiederkehrenden Autoimmunerkrankung
6. Patienten mit einer aktuellen oder früheren Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, die anhand von Bildgebung oder klinischen Befunden diagnostiziert wurde. Patienten mit Strahlenpneumonitis können aufgenommen werden, wenn die Strahlenpneumonitis als stabil (über die akute Phase hinaus) bestätigt wurde, ohne dass Bedenken hinsichtlich eines erneuten Auftretens bestehen.
7. Patienten mit gleichzeitiger Divertikulitis oder symptomatischer Magen-Darm-Geschwürerkrankung
8. Patienten mit symptomatischen oder behandlungsbedürftigen Metastasen im Gehirn oder in der Meninx. Patienten können aufgenommen werden, wenn die Metastasierung asymptomatisch ist und keine Behandlung erfordert.
9. Patienten mit behandlungsbedürftiger Perikardflüssigkeit, Pleuraerguss oder Aszites
10. Patienten mit unkontrollierbaren, tumorbedingten Schmerzen
11. Patienten, bei denen innerhalb von 180 Tagen vor der Aufnahme eine transitorische ischämische Attacke oder ein Schlaganfall aufgetreten ist

12. Patienten mit unkontrollierbaren oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Myokardinfarkt innerhalb von 180 Tagen vor der Einschreibung
    2. Unkontrollierbare Angina pectoris innerhalb von 180 Tagen vor der Einschreibung
    3. Stauungsinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
    4. Unkontrollierbarer Bluthochdruck trotz angemessener Behandlung (z. B. systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg über 24 Stunden oder länger)
    5. Behandlungsbedürftige Arrhythmie
13. Patienten mit unkontrollierbarem Diabetes mellitus
14. Patienten mit behandlungsbedürftigen systemischen Infektionen (durch orale Antibiotika kontrollierte Infektionen sind zulässig)
15. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme systemische Kortikosteroide (Prednisolon oder Äquivalent > 10 mg/Tag) (außer zur vorübergehenden Anwendung, z. B. zur Untersuchung oder Prophylaxe allergischer Reaktionen) oder Immunsuppressiva erhalten haben
16. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme antineoplastische Arzneimittel (z. B. Chemotherapeutika, molekular zielgerichtete Therapiemittel oder Immuntherapeutika) erhalten haben
17. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme einer chirurgischen Adhäsion der Pleura oder des Perikards unterzogen haben
18. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme einer Operation unter Vollnarkose unterzogen haben
19. Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme einer Operation mit lokaler oder topischer Anästhesie unterzogen haben
20. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme eine Strahlentherapie oder innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme eine Strahlentherapie gegen Knochenmetastasen erhalten haben
21. Patienten, die innerhalb von 56 Tagen vor der Aufnahme Radiopharmaka erhalten haben (außer zur Untersuchung oder diagnostischen Verwendung von Radiopharmaka).
22. Patienten mit einem positiven Testergebnis für einen der folgenden Antikörper: HIV-1-Antikörper, HIV-2-Antikörper, HTLV-1-Antikörper, HBs-Antigen oder HCV-Antikörper
23. Patienten mit aktivem Hepatitis-B- oder -C-Virus (Hepatitis-Patienten können aufgenommen werden, wenn HBV-DNA und HCV-RNA auf weniger als 500 kontrolliert werden und eine stabile antivirale Behandlung erhalten.)
24. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder möglicherweise schwanger sind
25. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme ein anderes nicht zugelassenes Arzneimittel erhalten haben (z. B. die Verwendung von Arzneimitteln in der Erprobung, nicht zugelassene kombinierte Formulierungen oder nicht zugelassene Darreichungsformen).
26. Patienten, die zuvor Nivolumab, Anti-PD-1-Antikörper, Anti-PD-L1-Antikörper, Anti-PD-L2-Antikörper, Anti-CD137-Antikörper, Anti-CTLA-4-Antikörper oder andere therapeutische Antikörper oder Pharmakotherapien zur Regulierung von T- Zellen
27. Patienten, die aus Gründen wie z
28. Andere Patienten, die vom Prüfarzt oder Unterprüfarzt als ungeeignet für diese Studie beurteilt wurden
29. Patient mit aktueller oder früherer Überempfindlichkeit gegen Nivolumab.