Трастузумаб, гемцитабин, цисплатин и ниволумаб первой линии при прогрессирующем HER2-положительном раке желчных путей: многоцентровое открытое одногрупповое исследование фазы Ib/II (HERBOT)

Критерии включения:

1. Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденным раком желчевыводящих путей (включая внутрипеченочную холангиокарциному, внепеченочную холангиокарциному и рак желчного пузыря)
2. HER2-положительный рак желчевыводящих путей (IHC 3+ или 2+ с ISH + (HER2/CEP17≥2,0) или число копий гена ERBB2 ≥ 6,0 по NGS)
3. Возраст (на момент информированного согласия): 20 лет и старше
4. Ранее не лечился, если нерезектабельный/метастатический при первоначальном диагнозе; или рецидив заболевания > 6 месяцев после лечебной хирургии или адъювантной терапии (разрешить до 1 цикла химиотерапии на основе гемцитабина для распространенной/нерезектабельной или метастатической холангиокарциномы до включения в исследование)
5. Явное и добровольное согласие на участие в исследовании, полученное с использованием подписанной и датированной формы информированного согласия, четко и полностью описывающей цель, потенциальные риски и любые другие важные вопросы, касающиеся исследования.
6. Субъект с измеримыми поражениями в соответствии с RECIST v. 1.1
7. Оценка статуса работоспособности ECOG 0 или 1
8. Пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 3 мес.

9. Пациенты, последние лабораторные данные которых соответствуют указанным ниже критериям в течение 14 дней до включения в исследование.

   Лейкоциты ≥2000/мм3 и нейтрофилы ≥1500/мм3 Тромбоциты ≥100000/мм3 Гемоглобин ≥9,0 г/дл АСТ (GOT) и АЛТ (GPT) ≤3,0 раза выше верхней границы нормы (ВГН) в месте исследования ( или ≤5,0-кратный ВГН места исследования у пациентов с метастазами в печень) Общий билирубин ≤1,5-кратный ВГН места исследования Креатинин ≤1,5-кратный ВГН места исследования или клиренс креатинина (либо измеренное, либо расчетное значение по уравнению Кокрофта-Голта) >45 мл/мин МНО ≤1,5-кратное или протромбиновое время ≤1,5-кратное ВГН места исследования аЧТВ ≤1,5-кратное ВГН места исследования

10. Женщины детородного возраста (включая женщин с химической менопаузой или отсутствием менструации по другим медицинским показаниям) № 1 должны дать согласие на использование контрацепции № 2 с момента информированного согласия до 5 месяцев или более после последней дозы исследуемого продукта. Кроме того, женщины должны согласиться не кормить грудью с момента информированного согласия до 5 месяцев или более после последней дозы исследуемого продукта.

11. Мужчины должны дать согласие на использование контрацептива № 2 с начала исследуемого лечения до 7 месяцев или более после последней дозы исследуемого продукта.

    • 1. Женщины детородного возраста определяются как все женщины после начала менструации, не находящиеся в постменопаузе и не подвергшиеся хирургической стерилизации (например, гистерэктомии, двусторонней перевязке маточных труб, двусторонней овариэктомии). Постменопауза определяется как аменорея в течение ≥12 месяцев подряд без особых причин. Женщины, использующие оральные контрацептивы, внутриматочные спирали или механические средства контрацепции, такие как противозачаточные барьеры, считаются имеющими детородный потенциал.
    • 2. Субъект должен дать согласие на использование любого из следующих методов контрацепции: вазэктомия или презерватив для пациентов, являющихся партнером субъекта мужского или женского пола, и перевязка маточных труб, контрацептивная диафрагма, внутриматочная спираль, спермицид или оральные контрацептивы для пациентов женского или мужского пола. партнер субъекта.
12. ФВ ≥ 50% при трансторакальной эхокардиографии или MUGA-сканировании
13. Субъекты, желающие предоставить ткань биопсии опухоли или ткань эксцизионной биопсии.
14. Субъекты с адекватной функцией органов

Критерий исключения:

1. Пациенты, получающие системную химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию, гормональную терапию или клинические испытания по поводу нерезектабельного, местно-распространенного или метастатического рака желчевыводящих путей. Однако исключаются следующие.

   1. Если рецидив заболевания возникает через 6 месяцев после введения последней дозы адъювантной химиотерапии, допускается предыдущая адъювантная химиотерапия.
   2. Разрешен 1 цикл противоопухолевой терапии на основе гемцитабина для местно-распространенной или метастатической холангиокарциномы до включения в это исследование.
2. Пациенты с множественным первичным раком (за исключением полностью удаленной базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы I стадии, карциномы in situ, внутрислизистой карциномы или поверхностного рака мочевого пузыря или любого другого рака, который не рецидивировал в течение как минимум 5 лет)
3. Пациенты с остаточными побочными эффектами предшествующей терапии или последствиями хирургического вмешательства, которые могут повлиять на оценку безопасности исследуемого продукта, по мнению исследователя или вспомогательного исследователя.
4. Пациенты с тяжелой гиперчувствительностью к любым другим продуктам антител в настоящее время или в анамнезе.
5. Пациенты с сопутствующим аутоиммунным заболеванием или хроническим или рецидивирующим аутоиммунным заболеванием в анамнезе.
6. Пациенты с текущим или прошлым интерстициальным заболеванием легких или легочным фиброзом, диагностированным на основании изображений или клинических данных. Пациенты с радиационным пневмонитом могут быть включены в исследование, если подтверждено, что лучевой пневмонит является стабильным (после острой фазы) без каких-либо опасений по поводу рецидива.
7. Пациенты с сопутствующим дивертикулитом или симптоматической язвенной болезнью желудочно-кишечного тракта
8. Пациенты с любыми метастазами в головной мозг или мозговые оболочки, которые являются симптоматическими или требуют лечения. Пациенты могут быть зачислены, если метастазы бессимптомны и не требуют лечения.
9. Пациенты с перикардиальной жидкостью, плевральным выпотом или асцитом, требующие лечения
10. Пациенты с неконтролируемой болью, связанной с опухолью
11. Пациенты, перенесшие транзиторную ишемическую атаку или нарушение мозгового кровообращения в течение 180 дней до включения в исследование.

12. Пациенты с неконтролируемым или значительным сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, отвечающие любому из следующих критериев:

    1. Инфаркт миокарда в течение 180 дней до включения в исследование
    2. Неконтролируемая стенокардия в течение 180 дней до включения в исследование
    3. Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
    4. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на соответствующее лечение (например, систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст. в течение 24 часов и более)
    5. Аритмия, требующая лечения
13. Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом
14. Пациенты с системными инфекциями, требующие лечения (допускается инфекция, контролируемая пероральными антибиотиками)
15. Пациенты, получавшие системные кортикостероиды (преднизолон или эквивалент > 10 мг/сут) (за исключением временного применения, например, для обследования или профилактики аллергических реакций) или иммунодепрессанты в течение 28 дней до включения в исследование
16. Пациенты, которые получали противоопухолевые препараты (например, химиотерапевтические агенты, молекулярно-таргетные терапевтические агенты или иммунотерапевтические агенты) в течение 28 дней до включения в исследование.
17. Пациенты, перенесшие хирургическое сращение плевры или перикарда в течение 28 дней до включения в исследование.
18. Пациенты, перенесшие операцию под общей анестезией в течение 28 дней до включения в исследование.
19. Пациенты, перенесшие операцию с местной или местной анестезией в течение 14 дней до включения в исследование.
20. Пациенты, получившие лучевую терапию в течение 28 дней до включения в исследование или лучевую терапию метастазов в кости в течение 14 дней до включения в исследование
21. Пациенты, получавшие какие-либо радиофармпрепараты (за исключением применения радиофармпрепаратов для обследования или диагностики) в течение 56 дней до включения в исследование
22. Пациенты с положительным результатом теста на любое из следующего: антитело к ВИЧ-1, антитело к ВИЧ-2, антитело к HTLV-1, антиген HBs или антитело к ВГС.
23. Пациенты с активным вирусом гепатита B или C (пациенты с гепатитом могут быть зачислены, если уровень ДНК HBV и РНК HCV составляет менее 500 и они получают стабильное противовирусное лечение).
24. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или, возможно, беременны
25. Пациенты, которые получали любое другое неутвержденное лекарство (например, экспериментальное использование лекарств, неутвержденные комбинированные составы или неутвержденные лекарственные формы) в течение 28 дней до включения в исследование.
26. Пациенты, которые ранее получали ниволумаб, антитело к PD-1, антитело к PD-L1, антитело к PD-L2, антитело к CD137, антитело к CTLA-4 или другие терапевтические антитела или фармакотерапию для регуляции T- клетки
27. Пациенты, признанные неспособными дать согласие по таким причинам, как сопутствующая деменция.
28. Другие пациенты, признанные исследователем или вспомогательным исследователем неподходящими для участия в данном исследовании.
29. Пациент с гиперчувствительностью к ниволумабу в настоящее время или в прошлом.