Trastuzumab, gemcitabin, cisplatina a nivolumab první linie u pokročilého HER2-pozitivního karcinomu žlučových cest: multicentrická, otevřená, jednoramenná studie fáze Ib/II (HERBOT)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzeným karcinomem žlučových cest (včetně intrahepatálního cholangiokarcinomu, extrahepatálního cholangiokarcinomu a karcinomu žlučníku)
2. HER2 pozitivní rakovina žlučových cest (IHC 3+ nebo 2+ s ISH + (HER2/CEP17≥2,0) nebo počet kopií genu ERBB2 ≥ 6,0 podle NGS)
3. Věk (v době informovaného souhlasu): 20 let a více
4. Dříve neléčené, pokud při počáteční diagnóze neresekovatelné/metastatické; nebo recidivující onemocnění > 6 měsíců po kurativní operaci nebo adjuvantní terapii (umožňuje až 1 cyklus chemoterapie na bázi gemcitabinu u pokročilého/neresekovatelného nebo metastazujícího cholangiokarcinomu před zařazením)
5. Výslovný a dobrovolný souhlas s účastí ve studii získaný pomocí podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu, který jasně a plně popisuje účel, potenciální rizika a jakékoli další kritické problémy týkající se studie
6. Subjekt s měřitelnými lézemi podle RECIST v. 1.1
7. ECOG skóre stavu výkonu 0 nebo 1
8. Pacienti s očekávanou délkou života alespoň 3 měsíce

9. Pacienti, jejichž nejnovější laboratorní údaje splňují níže uvedená kritéria do 14 dnů před zařazením.

   Bílé krvinky ≥ 2 000/mm3 a neutrofily ≥ 1 500/mm3 Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl AST (GOT) a ALT (GPT) ≤ 3,0 násobek horní hranice normálního místa (ULN) nebo ≤ 5,0 násobek ULN místa studie u pacientů s jaterními metastázami) Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek ULN místa studie Kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN místa studie nebo clearance kreatininu (buď naměřená nebo odhadovaná hodnota pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) >45 ml/min INR ≤1,5násobek nebo protrombinový čas ≤1,5násobek ULN místa studie aPTT ≤1,5násobek ULN místa studie

10. Ženy ve fertilním věku (včetně žen s chemickou menopauzou nebo bez menstruace z jiných zdravotních důvodů) #1 musí souhlasit s používáním antikoncepce#2 od doby informovaného souhlasu až do 5 měsíců nebo déle po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy také musí souhlasit s tím, že nebudou kojit od doby informovaného souhlasu do 5 měsíců nebo déle po poslední dávce hodnoceného přípravku.

11. Muži musí souhlasit s používáním antikoncepce č. 2 od začátku studijní léčby až do 7 měsíců nebo déle po poslední dávce hodnoceného přípravku.

    • 1. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako všechny ženy po začátku menstruace, které nejsou postmenopauzální a nebyly chirurgicky sterilizovány (např. hysterektomie, bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie). Postmenopauza je definována jako amenorea po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez konkrétních důvodů. Ženy užívající perorální antikoncepci, nitroděložní tělíska nebo mechanickou antikoncepci, jako jsou antikoncepční bariéry, jsou považovány za ženy, které mohou otěhotnět.
    • 2. Subjekt musí souhlasit s použitím kterékoli z následujících metod antikoncepce: vasektomie nebo kondom pro pacienty, kteří jsou partnerem subjektu mužského nebo ženského pohlaví, a podvázání vejcovodů, antikoncepční bránice, nitroděložní tělísko, spermicid nebo perorální antikoncepce pro pacienty, kteří jsou ženami nebo muži partner subjektu.
12. EF ≥ 50 % prostřednictvím transtorakální echokardiografie nebo skenu MUGA
13. Subjekty ochotné poskytnout tkáň nádorové biopsie nebo tkáň excizní biopsie.
14. Subjekty s odpovídající funkcí orgánů

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti léčení systémovou chemoterapií, biologickou terapií, imunoterapií, hormonální terapií nebo klinickými studiemi pro neresekabilní, lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom žlučových cest. Následující jsou však vyloučeny.

   1. Pokud dojde k recidivě onemocnění 6 měsíců po poslední dávce adjuvantní chemoterapie, je předchozí adjuvantní chemoterapie povolena.
   2. Před zařazením do této studie je povolen 1 cyklus protinádorové léčby na bázi gemcitabinu u lokálně pokročilého nebo metastazujícího cholangiokarcinomu.
2. Pacienti s mnohočetným primárním karcinomem (s výjimkou kompletně resekovaného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu stadia I, karcinomu in situ, intramukózního karcinomu nebo povrchového karcinomu močového měchýře nebo jakéhokoli jiného karcinomu, který se nerecidivoval alespoň 5 let)
3. Pacienti se zbytkovými nežádoucími účinky předchozí terapie nebo účinky chirurgického zákroku, které by podle názoru zkoušejícího nebo dílčího zkoušejícího ovlivnily hodnocení bezpečnosti hodnoceného přípravku.
4. Pacienti se současnou nebo minulou anamnézou těžké přecitlivělosti na jakékoli jiné protilátky
5. Pacienti se souběžným autoimunitním onemocněním nebo chronickým nebo recidivujícím autoimunitním onemocněním v anamnéze
6. Pacienti se současnou nebo minulou anamnézou intersticiálního plicního onemocnění nebo plicní fibrózy diagnostikovaných na základě zobrazení nebo klinických nálezů. Pacienti s radiační pneumonitidou mohou být zařazeni, pokud byla radiační pneumonitida potvrzena jako stabilní (po akutní fázi) bez obav z recidivy.
7. Pacienti se souběžnou divertikulitidou nebo symptomatickým gastrointestinálním ulcerózním onemocněním
8. Pacienti s jakoukoli metastázou v mozku nebo meninxu, která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu. Pacienti mohou být zařazeni, pokud je metastáza asymptomatická a nevyžaduje žádnou léčbu.
9. Pacienti s perikardiální tekutinou, pleurálním výpotkem nebo ascitem vyžadující léčbu
10. Pacienti s nekontrolovatelnou bolestí související s nádorem
11. Pacienti, kteří prodělali tranzitorní ischemickou ataku nebo cerebrovaskulární příhodu během 180 dnů před zařazením

12. Pacienti s anamnézou nekontrolovatelného nebo významného kardiovaskulárního onemocnění splňujícího kterékoli z následujících kritérií:

    1. Infarkt myokardu do 180 dnů před zařazením
    2. Nekontrolovatelná angina pectoris do 180 dnů před zařazením
    3. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
    4. Nekontrolovatelná hypertenze navzdory vhodné léčbě (např. systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg trvající 24 hodin nebo déle)
    5. Arytmie vyžadující léčbu
13. Pacienti s nekontrolovatelným diabetes mellitus
14. Pacienti se systémovými infekcemi vyžadujícími léčbu (infekce kontrolovaná perorálními antibiotiky je povolena)
15. Pacienti, kteří dostávali systémové kortikosteroidy (prednisolon nebo ekvivalent > 10 mg/den) (s výjimkou dočasného použití, např. pro vyšetření nebo profylaxi alergických reakcí) nebo imunosupresiva během 28 dnů před zařazením
16. Pacienti, kteří dostávali antineoplastická léčiva (např. chemoterapeutika, molekulárně cílená léčiva nebo imunoterapeutika) během 28 dnů před zařazením
17. Pacienti, kteří podstoupili chirurgickou adhezi pleury nebo perikardu do 28 dnů před zařazením
18. Pacienti, kteří podstoupili operaci v celkové anestezii do 28 dnů před zařazením
19. Pacienti, kteří podstoupili chirurgický zákrok zahrnující lokální nebo lokální anestezii během 14 dnů před zařazením
20. Pacienti, kteří podstoupili radioterapii během 28 dnů před zařazením nebo radioterapii kostních metastáz během 14 dnů před zařazením
21. Pacienti, kteří dostali jakákoli radiofarmaka (kromě vyšetření nebo diagnostického použití radiofarmak) během 56 dnů před zařazením
22. Pacienti s pozitivním výsledkem testu na kteroukoli z následujících látek: protilátka HIV-1, protilátka HIV-2, protilátka HTLV-1, antigen HBs nebo protilátka HCV
23. Pacienti s aktivním virem hepatitidy B nebo C (pacienti s hepatitidou se mohou zapsat, pokud je HBV DNA a HCV RNA kontrolováno na méně než 500 a dostávají stabilní antivirovou léčbu.)
24. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, případně těhotné
25. Pacienti, kteří dostali jakýkoli jiný neschválený lék (např. zkušební použití léků, neschválené kombinované formulace nebo neschválené lékové formy) během 28 dnů před zařazením
26. Pacienti, kteří dříve dostávali nivolumab, anti-PD-1 protilátku, anti-PD-L1 protilátku, anti-PD-L2 protilátku, anti-CD137 protilátku, anti-CTLA-4 protilátku nebo jiné terapeutické protilátky nebo farmakoterapie pro regulaci T- buňky
27. Pacienti byli posouzeni jako neschopní poskytnout souhlas z důvodů, jako je souběžná demence
28. Ostatní pacienti, kteří byli hodnoceni zkoušejícím nebo dílčím zkoušejícím jako nevhodní jako subjekty této studie
29. Pacient se současnou nebo minulou anamnézou přecitlivělosti na nivolumab.