Eerstelijns trastuzumab, gemcitabine, cisplatine en nivolumab bij geavanceerde HER2-positieve galwegkanker: een multicenter, open-label, eenarmige fase Ib/II-studie (HERBOT)

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen met histologisch of cytologisch bevestigde galwegkanker (waaronder intrahepatisch cholangiocarcinoom, extrahepatisch cholangiocarcinoom en galblaaskanker)
2. HER2-positieve galwegkanker (IHC 3+ of 2+ met ISH+ (HER2/CEP17≥2.0) of ERBB2-genkopienummer ≥ 6.0 volgens NGS)
3. Leeftijd (op het moment van geïnformeerde toestemming): 20 jaar en ouder
4. Eerder onbehandeld indien inoperabel/gemetastaseerd bij initiële diagnose; of recidiverende ziekte >6 maanden na curatieve chirurgie of adjuvante therapie (sta maximaal 1 cyclus chemotherapie op basis van gemcitabine toe voor gevorderd/inoperabel of gemetastaseerd cholangiocarcinoom voorafgaand aan inschrijving)
5. Expliciete en vrijwillige toestemming om deel te nemen aan het onderzoek verkregen met behulp van een ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsformulier waarin het doel, de mogelijke risico's en alle andere kritieke kwesties met betrekking tot het onderzoek duidelijk en volledig worden beschreven
6. Proefpersoon met meetbare laesies volgens RECIST v. 1.1
7. ECOG-prestatiestatusscore 0 of 1
8. Patiënten met een levensverwachting van ten minste 3 maanden

9. Patiënten van wie de laatste laboratoriumgegevens binnen 14 dagen vóór inschrijving aan de onderstaande criteria voldoen.

   Witte bloedcellen ≥2.000/mm3 en neutrofielen ≥1.500/mm3 Bloedplaatjes ≥100.000/mm3 Hemoglobine ≥9,0 g/dL AST (GOT) en ALAT (GPT) ≤3,0 maal de bovengrens van normaal (ULN) van de onderzoekslocatie ( of ≤ 5,0 maal de ULN van het onderzoeksgebied bij patiënten met levermetastasen) Totaal bilirubine ≤ 1,5 maal het ULN van het onderzoeksgebied Creatinine ≤ 1,5 maal het ULN van het onderzoeksgebied of creatinineklaring (de gemeten of geschatte waarde met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking) >45 ml/min INR ≤1,5-voudig of protrombinetijd ≤1,5-voudig de ULN van de onderzoekslocatie aPTT ≤1,5-voudige de ULN van de onderzoekslocatie

10. Vrouwen die zwanger kunnen worden (inclusief vrouwen met een chemische menopauze of geen menstruatie om andere medische redenen) #1 moeten ermee instemmen anticonceptie #2 te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 5 maanden of langer na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwen moeten er ook mee instemmen geen borstvoeding te geven vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 5 maanden of langer na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.

11. Mannen moeten ermee instemmen anticonceptie #2 te gebruiken vanaf het begin van de studiebehandeling tot 7 maanden of langer na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.

    • 1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als alle vrouwen na het begin van de menstruatie die niet postmenopauzaal zijn en niet chirurgisch zijn gesteriliseerd (bijv. hysterectomie, bilaterale tubaligatie, bilaterale ovariëctomie). Postmenopauze wordt gedefinieerd als amenorroe gedurende ≥12 opeenvolgende maanden zonder specifieke redenen. Vrouwen die orale anticonceptiva, intra-uteriene apparaten of mechanische anticonceptie gebruiken, zoals anticonceptiebarrières, worden beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden.
    • 2. De proefpersoon moet toestemming geven voor het gebruik van een van de volgende anticonceptiemethoden: vasectomie of condoom voor patiënten die een mannelijke of vrouwelijke partner zijn en afbinden van de eileiders, contraceptief diafragma, spiraaltje, zaaddodend middel of oraal anticonceptiemiddel voor vrouwelijke of mannelijke patiënten partner van het onderwerp.
12. EF ≥ 50% via transthoracale echocardiografie of MUGA-scan
13. Proefpersonen die bereid zijn om tumorbiopsieweefsel of excisiebiopsieweefsel te verstrekken.
14. Proefpersonen met een adequate orgaanfunctie

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die worden behandeld met systemische chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie, hormoontherapie of klinische onderzoeken voor inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde galwegkanker. Het volgende is echter uitgesloten.

   1. Als de ziekte terugkeert 6 maanden na de laatste dosis adjuvante chemotherapie, is eerdere adjuvante chemotherapie toegestaan.
   2. 1 cyclus van op gemcitabine gebaseerde antikankertherapie voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom voorafgaand aan deelname aan deze studie is toegestaan.
2. Patiënten met meerdere primaire kankers (met uitzondering van volledig gereseceerd basaalcelcarcinoom, stadium I plaveiselcelcarcinoom, carcinoma in situ, intramucosaal carcinoom of oppervlakkige blaaskanker, of enige andere vorm van kanker die gedurende ten minste 5 jaar niet is teruggekeerd)
3. Patiënten met residuele nadelige effecten van eerdere therapie of effecten van een operatie die de veiligheidsevaluatie van het onderzoeksproduct zouden beïnvloeden naar de mening van de onderzoeker of subonderzoeker.
4. Patiënten met huidige of vroegere voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere antilichaamproducten
5. Patiënten met een gelijktijdige auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van chronische of terugkerende auto-immuunziekte
6. Patiënten met een huidige of vroegere voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of longfibrose gediagnosticeerd op basis van beeldvorming of klinische bevindingen. Patiënten met bestralingspneumonitis kunnen worden ingeschreven als is bevestigd dat de bestralingspneumonitis stabiel is (voorbij de acute fase) zonder enige bezorgdheid over herhaling.
7. Patiënten met gelijktijdige diverticulitis of symptomatische gastro-intestinale ulceratieve ziekte
8. Patiënten met uitzaaiingen in de hersenen of meninx die symptomatisch zijn of behandeling vereisen. Patiënten kunnen worden ingeschreven als de metastase asymptomatisch is en geen behandeling vereist.
9. Patiënten met pericardiaal vocht, pleurale effusie of ascites die behandeling nodig hebben
10. Patiënten met oncontroleerbare, tumorgerelateerde pijn
11. Patiënten die binnen 180 dagen vóór inschrijving een voorbijgaande ischemische aanval of cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt

12. Patiënten met een voorgeschiedenis van oncontroleerbare of significante cardiovasculaire aandoeningen die aan een van de volgende criteria voldoen:

    1. Myocardinfarct binnen 180 dagen voor inschrijving
    2. Oncontroleerbare angina pectoris binnen 180 dagen vóór inschrijving
    3. New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV congestief hartfalen
    4. Onbeheersbare hypertensie ondanks passende behandeling (bijv. systolische bloeddruk ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg die 24 uur of langer aanhoudt)
    5. Aritmie die behandeling vereist
13. Patiënten met oncontroleerbare diabetes mellitus
14. Patiënten met systemische infecties die behandeling vereisen (infectie onder controle met orale antibiotica is toegestaan)
15. Patiënten die systemische corticosteroïden (prednisolon of equivalent > 10 mg/dag) (behalve voor tijdelijk gebruik, bijv. voor onderzoek of profylaxe van allergische reacties) of immunosuppressiva hebben gekregen binnen 28 dagen vóór inschrijving
16. Patiënten die antineoplastische geneesmiddelen (bijv. chemotherapiemiddelen, moleculair gerichte therapiemiddelen of immunotherapiemiddelen) hebben gekregen binnen 28 dagen vóór inschrijving
17. Patiënten die chirurgische adhesie van het borstvlies of pericardium hebben ondergaan binnen 28 dagen vóór inschrijving
18. Patiënten die binnen 28 dagen vóór inschrijving een operatie onder algehele anesthesie hebben ondergaan
19. Patiënten die binnen 14 dagen vóór inschrijving een operatie hebben ondergaan met lokale of plaatselijke anesthesie
20. Patiënten die binnen 28 dagen voor inschrijving radiotherapie hebben gekregen, of radiotherapie voor botmetastasen binnen 14 dagen voor inschrijving
21. Patiënten die radiofarmaca hebben gekregen (behalve voor onderzoek of diagnostisch gebruik van radiofarmaca) binnen 56 dagen vóór inschrijving
22. Patiënten met een positief testresultaat voor een van de volgende: HIV-1-antilichaam, HIV-2-antilichaam, HTLV-1-antilichaam, HBs-antigeen of HCV-antilichaam
23. Patiënten met actief hepatitis B- of C-virus (hepatitispatiënten kunnen worden ingeschreven als HBV DNA en HCV RNA onder controle zijn tot minder dan 500 en een stabiele antivirale behandeling krijgen.)
24. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mogelijk zwanger zijn
25. Patiënten die binnen 28 dagen vóór inschrijving een ander niet-goedgekeurd medicijn hebben gekregen (bijv. Onderzoekend gebruik van medicijnen, niet-goedgekeurde gecombineerde formuleringen of niet-goedgekeurde doseringsvormen)
26. Patiënten die eerder Nivolumab, anti-PD-1-antilichaam, anti-PD-L1-antilichaam, anti-PD-L2-antilichaam, anti-CD137-antilichaam, anti-CTLA-4-antilichaam of andere therapeutische antilichamen of farmacotherapieën voor regulatie van T- cellen
27. Patiënten van wie werd aangenomen dat ze niet in staat waren om toestemming te geven om redenen zoals gelijktijdige dementie
28. Andere patiënten die door de onderzoeker of subonderzoeker als ongeschikt worden beschouwd als onderwerp van dit onderzoek
29. Patiënt met huidige of vroegere overgevoeligheid voor nivolumab.