Førstelinje Trastuzumab, Gemcitabin, Cisplatin og Nivolumab i avanceret HER2-positiv galdevejskræft: et multicenter, åbent, enkeltarms fase Ib/II-forsøg (HERBOT)

Inklusionskriterier:

1. Personer med histologisk eller cytologisk bekræftet galdevejskræft (herunder intrahepatisk kolangiokarcinom, ekstrahepatisk kolangiokarcinom og galdeblærekræft)
2. HER2-positiv galdevejskræft (IHC 3+ eller 2+ med ISH+ (HER2/CEP17≥2.0) eller ERBB2-genkopinummer ≥ 6.0 af NGS)
3. Alder (på tidspunktet for informeret samtykke): 20 år og ældre
4. Tidligere ubehandlet, hvis ikke-operable/metastatisk ved indledende diagnose; eller tilbagevendende sygdom >6 måneder efter helbredende kirurgi eller adjuverende terapi (tillad op til 1 cyklus gemcitabin-baseret kemoterapi for avanceret/ikke-operabelt eller metastatisk kolangiocarcinom før tilmelding)
5. Eksplicit og frivilligt samtykke til at deltage i undersøgelsen opnået ved hjælp af en underskrevet og dateret informeret samtykkeformular, der klart og fuldstændigt beskriver formålet, potentielle risici og andre kritiske spørgsmål vedrørende undersøgelsen
6. Person med målbare læsioner i henhold til RECIST v. 1.1
7. ECOG Performance Status Score 0 eller 1
8. Patienter med en forventet levetid på mindst 3 måneder

9. Patienter, hvis seneste laboratoriedata opfylder nedenstående kriterier inden for 14 dage før indskrivning.

   Hvide blodlegemer ≥2.000/mm3 og neutrofiler ≥1.500/mm3 Blodplader ≥100.000/mm3 Hæmoglobin ≥9,0 g/dL AST (GOT) og ALT (GPT) ≤3,0 gange den øvre grænse for det normale studiested (ULN) eller ≤5,0 gange ULN for undersøgelsesstedet hos patienter med levermetastaser) Total bilirubin ≤1,5 ​​gange ULN for undersøgelsesstedet Kreatinin ≤1,5 ​​gange ULN for undersøgelsesstedet eller kreatininclearance (enten den målte eller estimerede værdi ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen) >45 mL/min INR ≤1,5 ​​gange eller protrombintid ≤1,5 ​​gange ULN for undersøgelsesstedet aPTT ≤1,5 ​​gange ULN for undersøgelsesstedet

10. Kvinder i den fødedygtige alder (inklusive kvinder med kemisk overgangsalder eller ingen menstruation af andre medicinske årsager) #1 skal acceptere at bruge prævention #2 fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 5 måneder eller mere efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Kvinder skal også acceptere ikke at amme fra tidspunktet for informeret samtykke til 5 måneder eller mere efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.

11. Mænd skal acceptere at bruge prævention nr. 2 fra starten af ​​undersøgelsesbehandlingen indtil 7 måneder eller mere efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.

    • 1. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som alle kvinder efter menstruationens begyndelse, som ikke er postmenopausale og ikke er blevet kirurgisk steriliserede (f.eks. hysterektomi, bilateral tubal ligering, bilateral oophorektomi). Postmenopause defineres som amenoré i ≥12 på hinanden følgende måneder uden særlige årsager. Kvinder, der bruger orale præventionsmidler, intrauterine anordninger eller mekanisk prævention, såsom præventionsbarrierer, anses for at være i den fødedygtige alder.
    • 2. Forsøgspersonen skal give samtykke til at bruge en af ​​følgende præventionsmetoder: vasektomi eller kondom til patienter, der er mandlige eller kvindelige forsøgspersoners partner og tubal ligering, svangerskabsforebyggende membran, intrauterin enhed, spermicid eller oral prævention til patienter, der er kvindelige eller mandlige. forsøgspersonens partner.
12. EF ≥ 50 % via transthorax ekkokardiografi eller MUGA-scanning
13. Forsøgspersoner, der er villige til at give tumorbiopsivæv eller excisionsbiopsivæv.
14. Personer med tilstrækkelig organfunktion

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter behandlet med systemisk kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, hormonbehandling eller kliniske forsøg for ikke-operabel, lokalt fremskreden eller metastatisk galdevejskræft. Følgende er dog undtaget.

   1. Hvis sygdomsrecidiv opstår 6 måneder efter sidste dosis adjuverende kemoterapi, tillades tidligere adjuverende kemoterapi.
   2. 1 cyklus af Gemcitabin-baseret anticancerbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk kolangiocarcinom før optagelse i dette forsøg er tilladt.
2. Patienter med flere primære kræftformer (med undtagelse af fuldstændigt resekeret basalcellecarcinom, fase I planocellulært karcinom, carcinoma in situ, intramucosal carcinom eller overfladisk blærekræft eller enhver anden cancer, der ikke er gentaget i mindst 5 år)
3. Patienter med resterende uønskede virkninger af tidligere behandling eller virkninger af kirurgi, som ville påvirke sikkerhedsevalueringen af ​​forsøgsproduktet efter investigator eller sub-investigator.
4. Patienter med nuværende eller tidligere historie med alvorlig overfølsomhed over for andre antistofprodukter
5. Patienter med samtidig autoimmun sygdom eller historie med kronisk eller tilbagevendende autoimmun sygdom
6. Patienter med en aktuel eller tidligere historie med interstitiel lungesygdom eller lungefibrose diagnosticeret baseret på billeddiagnostik eller kliniske fund. Patienter med strålingspneumonitis kan indskrives, hvis strålingspneumonitis er blevet bekræftet som stabil (ud over akut fase) uden bekymringer om tilbagefald.
7. Patienter med samtidig divertikulitis eller symptomatisk gastrointestinal ulcerativ sygdom
8. Patienter med metastaser i hjernen eller meninx, der er symptomatisk eller kræver behandling. Patienter kan blive indskrevet, hvis metastasen er asymptomatisk og ikke kræver behandling.
9. Patienter med perikardievæske, pleural effusion eller ascites, der kræver behandling
10. Patienter med ukontrollerbare, tumorrelaterede smerter
11. Patienter, der har oplevet et forbigående iskæmisk anfald eller cerebrovaskulær ulykke inden for 180 dage før indskrivning

12. Patienter med en historie med ukontrollerbar eller signifikant kardiovaskulær sygdom, der opfylder et af følgende kriterier:

    1. Myokardieinfarkt inden for 180 dage før indskrivning
    2. Ukontrollerbar angina pectoris inden for 180 dage før indskrivning
    3. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt
    4. Ukontrollerbar hypertension trods passende behandling (f.eks. systolisk blodtryk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg, der varer 24 timer eller mere)
    5. Behandlingskrævende arytmi
13. Patienter med ukontrollerbar diabetes mellitus
14. Patienter med systemiske infektioner, der kræver behandling (infektion kontrolleret af orale antibiotika er tilladt)
15. Patienter, der har fået systemiske kortikosteroider (prednisolon eller tilsvarende > 10 mg/dag) (undtagen til midlertidig brug, f.eks. til undersøgelse eller profylakse af allergiske reaktioner) eller immunsuppressiva inden for 28 dage før indskrivning
16. Patienter, der har modtaget antineoplastiske lægemidler (f.eks. kemoterapimidler, molekylær-målrettede terapimidler eller immunterapimidler) inden for 28 dage før indskrivning
17. Patienter, der har gennemgået kirurgisk adhæsion af pleura eller hjertesækken inden for 28 dage før indskrivning
18. Patienter, der er blevet opereret under generel anæstesi inden for 28 dage før indskrivning
19. Patienter, der har gennemgået en operation med lokal eller topisk anæstesi inden for 14 dage før indskrivning
20. Patienter, der har modtaget strålebehandling inden for 28 dage før indskrivning, eller strålebehandling mod knoglemetastaser inden for 14 dage før indskrivning
21. Patienter, der har modtaget radiofarmaka (bortset fra undersøgelse eller diagnostisk brug af radiofarmaka) inden for 56 dage før indskrivning
22. Patienter med et positivt testresultat for et af følgende: HIV-1-antistof, HIV-2-antistof, HTLV-1-antistof, HBs-antigen eller HCV-antistof
23. Patienter med aktiv hepatitis B- eller C-virus (hepatitispatienter kan tilmeldes, hvis HBV-DNA og HCV-RNA er kontrolleret til mindre end 500 og modtager stabil antiviral behandling.)
24. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller muligvis gravide
25. Patienter, der har modtaget et andet ikke-godkendt lægemiddel (f.eks. forsøgsbrug af lægemidler, ikke-godkendte kombinerede formuleringer eller ikke-godkendte doseringsformer) inden for 28 dage før indskrivning
26. Patienter, der tidligere har fået Nivolumab, anti-PD-1 antistof, anti-PD-L1 antistof, anti-PD-L2 antistof, anti-CD137 antistof, anti-CTLA-4 antistof eller andre terapeutiske antistoffer eller farmakoterapier til regulering af T- celler
27. Patienter vurderet til at være ude af stand til at give samtykke af årsager som samtidig demens
28. Andre patienter vurderet af investigator eller sub-investigator til at være upassende som emner i denne undersøgelse
29. Patient med nuværende eller tidligere overfølsomhed over for Nivolumab.