Trastuzumab, gemcitabina, cisplatino e nivolumab di prima linea nel carcinoma avanzato delle vie biliari HER2-positivo: uno studio di fase Ib/II multicentrico, in aperto, a braccio singolo (HERBOT)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti con carcinoma del tratto biliare confermato istologicamente o citologicamente (inclusi colangiocarcinoma intraepatico, colangiocarcinoma extraepatico e carcinoma della cistifellea)
2. Cancro del tratto biliare HER2 positivo (IHC 3+ o 2+ con ISH + (HER2/CEP17≥2.0) o numero di copie del gene ERBB2 ≥ 6.0 secondo NGS)
3. Età (al momento del consenso informato): 20 anni e oltre
4. Precedentemente non trattato se non resecabile/metastatico alla diagnosi iniziale; o malattia ricorrente> 6 mesi dopo intervento chirurgico curativo o terapia adiuvante (consentire fino a 1 ciclo di chemioterapia a base di gemcitabina per colangiocarcinoma avanzato/non resecabile o metastatico prima dell'arruolamento)
5. Consenso esplicito e volontario alla partecipazione allo studio ottenuto utilizzando un modulo di consenso informato firmato e datato che descriva in modo chiaro e completo lo scopo, i potenziali rischi e qualsiasi altra criticità relativa allo studio
6. Soggetto con lesioni misurabili secondo RECIST v. 1.1
7. Punteggio ECOG Performance Status 0 o 1
8. Pazienti con un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi

9. Pazienti i cui ultimi dati di laboratorio soddisfano i seguenti criteri entro 14 giorni prima dell'arruolamento.

   Globuli bianchi ≥2.000/mm3 e neutrofili ≥1.500/mm3 Piastrine ≥100.000/mm3 Emoglobina ≥9,0 g/dL AST (GOT) e ALT (GPT) ≤3,0 volte il limite superiore della norma (ULN) del sito dello studio ( o ≤5,0 volte l'ULN del centro dello studio in pazienti con metastasi epatiche) Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte l'ULN del centro dello studio Creatinina ≤1,5 ​​volte l'ULN del centro dello studio o clearance della creatinina (valore misurato o stimato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) >45 mL/min INR ≤1,5 ​​volte o tempo di protrombina ≤1,5 ​​volte l'ULN del centro di studio aPTT ≤1,5 ​​volte l'ULN del centro di studio

10. Le donne in età fertile (comprese le donne con menopausa chimica o assenza di mestruazioni per altri motivi medici) #1 devono accettare di utilizzare la contraccezione#2 dal momento del consenso informato fino a 5 mesi o più dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Inoltre, le donne devono accettare di non allattare al seno dal momento del consenso informato fino a 5 mesi o più dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.

11. Gli uomini devono accettare di utilizzare la contraccezione n. 2 dall'inizio del trattamento in studio fino a 7 mesi o più dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.

    • 1. Le donne in età fertile sono definite come tutte le donne dopo l'inizio delle mestruazioni che non sono in postmenopausa e non sono state sterilizzate chirurgicamente (ad es. isterectomia, legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale). La postmenopausa è definita come amenorrea per ≥12 mesi consecutivi senza ragioni specifiche. Le donne che usano contraccettivi orali, dispositivi intrauterini o contraccezione meccanica come le barriere contraccettive sono considerate potenzialmente fertili.
    • 2. Il soggetto deve acconsentire all'uso di uno qualsiasi dei seguenti metodi di contraccezione: vasectomia o preservativo per i pazienti che sono partner di sesso maschile o femminile e legatura delle tube, diaframma contraccettivo, dispositivo intrauterino, spermicida o contraccettivo orale per pazienti di sesso femminile o maschile partner del soggetto.
12. EF ≥ 50% tramite ecocardiografia transtoracica o scansione MUGA
13. Soggetti disposti a fornire tessuto per biopsia tumorale o tessuto per biopsia escissionale.
14. Soggetti con adeguata funzionalità d'organo

Criteri di esclusione:

1. Pazienti trattati con chemioterapia sistemica, terapia biologica, immunoterapia, terapia ormonale o studi clinici per carcinoma delle vie biliari non resecabile, localmente avanzato o metastatico. Tuttavia, sono esclusi i seguenti.

   1. Se la recidiva della malattia si verifica 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia adiuvante, è consentita una precedente chemioterapia adiuvante.
   2. È consentito 1 ciclo di terapia antitumorale a base di gemcitabina per colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico prima dell'arruolamento in questo studio.
2. Pazienti con tumori primari multipli (ad eccezione del carcinoma a cellule basali completamente resecato, del carcinoma a cellule squamose in stadio I, del carcinoma in situ, del carcinoma intramucoso o del carcinoma superficiale della vescica o di qualsiasi altro tumore che non si è ripresentato da almeno 5 anni)
3. Pazienti con effetti avversi residui della terapia precedente o effetti di interventi chirurgici che potrebbero influenzare la valutazione della sicurezza del prodotto sperimentale secondo l'opinione dello sperimentatore o del sub-ricercatore.
4. Pazienti con anamnesi attuale o passata di grave ipersensibilità a qualsiasi altro prodotto anticorpale
5. Pazienti con malattia autoimmune concomitante o storia di malattia autoimmune cronica o ricorrente
6. Pazienti con una storia attuale o passata di malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare diagnosticata sulla base di risultati clinici o di imaging. I pazienti con polmonite da radiazioni possono essere arruolati se la polmonite da radiazioni è stata confermata come stabile (oltre la fase acuta) senza alcuna preoccupazione circa la recidiva.
7. Pazienti con concomitante diverticolite o malattia ulcerosa gastrointestinale sintomatica
8. Pazienti con qualsiasi metastasi nel cervello o nella meninge che sia sintomatica o richieda un trattamento. I pazienti possono essere arruolati se la metastasi è asintomatica e non richiede trattamento.
9. Pazienti con liquido pericardico, versamento pleurico o ascite che richiedono trattamento
10. Pazienti con dolore incontrollabile correlato al tumore
11. Pazienti che hanno subito un attacco ischemico transitorio o un incidente cerebrovascolare entro 180 giorni prima dell'arruolamento

12. Pazienti con una storia di malattia cardiovascolare incontrollabile o significativa che soddisfa uno dei seguenti criteri:

    1. Infarto del miocardio entro 180 giorni prima dell'arruolamento
    2. Angina pectoris incontrollabile entro 180 giorni prima dell'arruolamento
    3. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
    4. Ipertensione incontrollabile nonostante un trattamento appropriato (p. es., pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg della durata di 24 ore o più)
    5. Aritmia che richiede trattamento
13. Pazienti con diabete mellito incontrollabile
14. Pazienti con infezioni sistemiche che richiedono un trattamento (è consentita l'infezione controllata da antibiotici orali)
15. Pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici (prednisolone o equivalente > 10 mg/die) (eccetto per uso temporaneo, ad esempio per esame o profilassi di reazioni allergiche) o immunosoppressori entro 28 giorni prima dell'arruolamento
16. Pazienti che hanno ricevuto farmaci antineoplastici (ad es. agenti chemioterapici, agenti terapeutici a bersaglio molecolare o agenti immunoterapici) entro 28 giorni prima dell'arruolamento
17. Pazienti sottoposti a adesione chirurgica della pleura o del pericardio entro 28 giorni prima dell'arruolamento
18. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico in anestesia generale entro 28 giorni prima dell'arruolamento
19. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico con anestesia locale o topica entro 14 giorni prima dell'arruolamento
20. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia entro 28 giorni prima dell'arruolamento o radioterapia per metastasi ossee entro 14 giorni prima dell'arruolamento
21. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi radiofarmaco (ad eccezione dell'esame o dell'uso diagnostico di radiofarmaci) entro 56 giorni prima dell'arruolamento
22. Pazienti con un risultato positivo del test per uno qualsiasi dei seguenti: anticorpo HIV-1, anticorpo HIV-2, anticorpo HTLV-1, antigene HBs o anticorpo HCV
23. Pazienti con virus dell'epatite B o C attivo (i pazienti con epatite possono essere arruolati se HBV DNA e HCV RNA sono controllati a meno di 500 e stanno ricevendo un trattamento antivirale stabile).
24. Donne in gravidanza o in allattamento o possibilmente in stato di gravidanza
25. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi altro farmaco non approvato (ad esempio, uso sperimentale di farmaci, formulazioni combinate non approvate o forme di dosaggio non approvate) entro 28 giorni prima dell'arruolamento
26. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza Nivolumab, anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, anticorpo anti-PD-L2, anticorpo anti-CD137, anticorpo anti-CTLA-4 o altri anticorpi terapeutici o farmacoterapie per la regolazione del T- cellule
27. Pazienti giudicati incapaci di fornire il consenso per motivi come la demenza concomitante
28. Altri pazienti giudicati inappropriati dallo sperimentatore o dal sub-ricercatore come soggetti di questo studio
29. Pazienti con anamnesi attuale o passata di ipersensibilità a Nivolumab.