吉西他滨、白蛋白-紫杉醇、Sintilimab 和贝伐珠单抗联合治疗不可切除的胆囊癌

纳入标准：

1.在实施任何与试验相关的程序前，签署书面知情同意书 2.男性或女性≥18岁，≤75岁 3.经组织学或细胞学证实为胆囊癌 4.既往未接受全身抗肿瘤治疗（放疗、化疗、靶向或免疫治疗等） 5. 预计生存时间 > 3 个月 6. 至少1处符合RECIST1.1标准的可测量病灶 7. ECOG PS评分0-1 8. 足够的器官功能，受试者需要满足以下实验室指标：

1. 近14天未使用粒细胞集落刺激因子时，中性粒细胞（ANC）绝对值≥1.5×109/L，血小板≥90×109/L；
2. 过去 21 天内没有输血或使用促红细胞生成素的血红蛋白 > 9g/dL；
3. 总胆红素≤3×正常上限（ULN）；
4. 天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN （肝转移患者允许ALT或AST≤5×ULN）；
5. 碱性磷酸酶（AKP）≤2.5×ULN
6. 肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）≥ 50 毫升/分钟；
7. 凝血功能良好，定义为国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5倍ULN；
8. 甲状腺功能正常，定义为促甲状腺激素（TSH≤10）在正常范围内；也可包括补充甲状腺激素后无临床意义的甲状腺功能障碍。
9. 心肌酶谱在正常范围内（如经研究者判断无临床意义的单纯实验室异常也可入组）； 9. 对于育龄女性受试者，应在接受第一次研究药物给药前3天内（第1周期第1天）接受尿液或血清妊娠试验，结果为阴性。 如果无法确认尿妊娠试验为阴性，则需要进行血液妊娠试验。 非生育年龄的女性被定义为绝经后至少 1 年，或接受过手术绝育或子宫切除术 10。 如果存在妊娠风险，所有受试者（不分男女）在整个治疗期间需要采取年失败率低于1%的避孕措施，直至最后一次研究药物给药后120天

排除标准：

1. 首次给药前5年内确诊的其他胆道外恶性疾病（不包括根治性皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或根治性原位癌，也可包括术后根治性甲状腺乳头状癌） ;
2. 目前正在参加介入性临床研究治疗，或首次给药前4周内接受其他研究药物或使用研究器械；
3. 首次给药前发生需要全身治疗（如使用疾病缓解药物、糖皮质激素或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病。 替代疗法（如甲状腺素、胰岛素或生理性糖皮质激素治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为全身疗法。 已知的原发性免疫缺陷病史。 只有自身免疫抗体阳性的患者需要根据研究者的判断确认是否存在自身免疫性疾病；
4. 首次研究药物给药前3个月内有活动性咯血（吐出至少2.5ml或1/2茶匙新鲜血液），给药前3个月内有活动性消化道出血；
5. 影像学显示肿瘤浸润/浸润大血管或由研究人员或放射科医师评估的出血倾向；
6. 首次研究药物给药前4周内接受过重大手术治疗（活检手术除外）；
7. 严重未愈合的伤口溃疡或骨折；
8. 当前或最近（在接受首次研究药物之前 10 天内）连续 10 天使用阿司匹林（>325mg/天）或其他已知会抑制血小板功能的非甾体类抗炎药；
9. 目前或近期（接受首次研究药物前 10 天内）连续 10 天全剂量口服或胃肠外抗凝剂或溶栓剂治疗 注意：允许预防性使用小剂量抗凝剂：前提是凝血酶原时间国际标准化比值（INR）≤1.5，小剂量华法林（≤1mg/d）和预防性小剂量肝素（≤12000U/d）或小剂量阿司匹林（≤100mg/d） d);
10. 有遗传性出血倾向或凝血功能障碍，或血栓病史；
11. 在研究首次给药前 4 周内正在接受全身性糖皮质激素治疗（不包括鼻腔喷雾、吸入或其他局部糖皮质激素途径）或任何其他形式的免疫抑制治疗 注意：允许生理剂量的糖皮质激素（≤10 mg/天泼尼松或等效物）
12. 存在临床上无法控制的胸腔积液/腹腔积液（不需要引流或停引流3天无明显积液增加的患者可入组）
13. 已知异基因器官移植（角膜移植除外）或异基因造血干细胞移植
14. 已知对研究药物信迪利单抗、贝伐珠单抗、注射用盐酸吉西他滨、注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的活性成分或辅料过敏者
15. 在开始治疗之前尚未从任何干预引起的毒性和/或并发症中充分恢复（即，≤ 1 级或达到基线，不包括疲劳或脱发）
16. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（即 HIV 1/2 抗体阳性）
17. 未经治疗的活动性乙型肝炎（定义为HBsAg阳性且检测HBV-DNA拷贝数大于研究中心化验室正常值上限）

注：符合以下条件的乙肝受试者也可入组：

1. 如果首次给药前HBV病毒载量<2.5×103拷贝/ml（500 IU/ml），则受试者应在整个研究治疗期间接受抗HBV治疗
2. 抗-HBc（+）、HBsAg（-）、抗-HBs（-）和HBV病毒载量在研究中心检验科低于正常值上限的受试者，无需接受预防抗 HBV 治疗，但需要密切监测。 监测病毒再激活 18. 活动性 HCV 感染者（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 水平高于检测下限） 19. 新冠疫苗首剂20前4周内接种过减毒活疫苗者除外。 孕妇或哺乳期妇女 21. 近6个月内因门静脉高压症引起的食管或胃底静脉曲张出血事件；首次给药前 3 个月内在内镜检查中已知严重 (G3) 静脉曲张；门静脉高压症的证据（包括影像学检查显示脾肿大长度超过 10 厘米，血小板低于 100×109/L），研究人员评估出血风险为高 22。 近 3 个月内发生过任何危及生命的出血事件，包括需要输血治疗、手术或局部治疗、持续药物治疗 23。 近 6 个月内动静脉血栓栓塞事件，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、肺栓塞、深静脉血栓形成或任何其他严重的血栓栓塞病史。 植入式静脉端口或导管源性血栓形成，或浅静脉血栓形成，除非血栓在常规抗凝治疗后稳定 24。 过去6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管、肠梗阻（包括需要肠外营养的不完全性肠梗阻）、广泛肠切除史（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻）、克罗恩病、溃疡性结肠炎，或长期慢性腹泻； 25. 存在任何严重或不受控制的全身性疾病，例如：

1) 静息心电图有明显的节律、传导或形态异常，症状严重且不可控制，如完全性左束支传导阻滞、Ⅱ度以上心脏传导阻滞、室性心律失常或伴有快速心室率房颤 2) 不稳定型心绞痛，充血性心力衰竭，纽约心脏协会（NYHA）≥2级慢性心力衰竭 3）所选治疗前6个月内发生任何动脉血栓、栓塞或缺血，如心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作， ETC。; 4) 首次给药前4周内接受过重大外科手术（开颅、开胸或剖腹手术）或未愈合的伤口、溃疡或骨折。 首次给药前 7 天内接受过组织活检或其他小手术，静脉输液静脉穿刺除外 5) 血压控制不理想（收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mmHg） 6) 活动性结核病 7 ) 需要全身治疗的活动性或不受控制的感染 8) 临床活动性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道梗阻 9) 肝脏疾病，如肝硬化、失代偿性肝病、急性或慢性活动性肝炎 10) 糖尿病控制不佳（空腹血糖 (FBG) > 10mmol /L) 11) 尿常规提示尿蛋白≥++，并确认24小时尿蛋白量>1.0 g； 12) 不能配合治疗的精神障碍患者 26. 可能干扰试验结果、妨碍受试者参与整个研究的病史或疾病证据、异常的治疗或实验室检查值，或其他研究者认为不适合入组的情况。 研究者认为还有其他潜在风险t