Комбинация гемцитабина, альбумина-паклитаксела, синтилимаба и бевацизумаба при неоперабельном раке желчного пузыря

Критерии включения:

1. Перед выполнением любых процедур, связанных с исследованием, подпишите письменное информированное согласие 2. Мужчина или женщина ≥18 лет, ≤75 лет 3. Рак желчного пузыря, подтвержденный гистологически или цитологически 4. Отсутствие предшествующей системной противоопухолевой терапии ( лучевая терапия, химиотерапия, таргетная или иммунотерапия и т. д.) 5. Ожидаемое время выживания > 3 месяцев 6. По крайней мере 1 поддающееся измерению поражение в соответствии с критериями RECIST1.1 7. Оценка ECOG PS 0-1 8. Достаточная функция органа, субъект должен соответствовать следующим лабораторным показателям:

1. Абсолютное значение нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5х109/л и тромбоцитов ≥ 90х109/л без использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение последних 14 дней;
2. Гемоглобин > 9 г/дл без переливания крови или применения эритропоэтина в течение последних 21 дня;
3. Общий билирубин ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН);
4. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН (у пациентов с метастазами в печень допускается АЛТ или АСТ ≤5×ВГН);
5. Щелочная фосфатаза (AKP) ≤2,5×ВГН
6. Скорость клиренса креатинина (рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин;
7. Хорошая функция свертывания крови, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза от ВГН;
8. Нормальная функция щитовидной железы, определяемая как уровень тиреотропного гормона (ТТГ ≤ 10) в пределах нормы; также может быть включена дисфункция щитовидной железы без клинического значения после приема гормонов щитовидной железы.
9. Спектр миокардиальных ферментов находится в пределах нормы (например, простые лабораторные аномалии, которые, по мнению исследователя, не имеют клинического значения, также могут быть включены в группу); 9. Женщинам детородного возраста следует сдать анализ мочи или сыворотки на беременность в течение 3 дней до первого введения исследуемого препарата (1-й день цикла 1), и результат будет отрицательным. Если результат теста на беременность по моче не может быть подтвержден как отрицательный, будет назначен тест на беременность по крови. Женщины нерепродуктивного возраста определяются как находящиеся в постменопаузе не менее 1 года или перенесшие хирургическую стерилизацию или гистерэктомию 10. При наличии риска беременности всем субъектам (независимо от того, мужчина или женщина) необходимо использовать меры контрацепции с годовой частотой неудач менее 1% в течение всего периода лечения до 120 дней после последнего введения исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Другие злокачественные заболевания вне желчевыводящих путей, диагностированные в течение 5 лет до первого введения (за исключением радикально излеченной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи и/или радикально удаленной карциномы in situ, радикально излеченная папиллярная карцинома щитовидной железы также может быть включена после операции) ;
2. В настоящее время участвующие в интервенционном клиническом исследовательском лечении или принимающие другие исследовательские препараты или использующие исследовательские устройства в течение 4 недель до первого введения;
3. Перед введением первой дозы возникло активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, применение препаратов, модифицирующих заболевание, глюкокортикоидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические глюкокортикоиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается системной терапией. Известная история первичного иммунодефицита. Только пациенты с положительным результатом на аутоиммунные антитела должны подтвердить наличие аутоиммунного заболевания по мнению исследователя;
4. Активное кровохарканье (срыгивание не менее 2,5 мл или 1/2 чайной ложки свежей крови) в течение 3 мес до первого введения исследуемого препарата и активное желудочно-кишечное кровотечение в течение 3 мес до введения;
5. Визуализация показывает инвазию/инфильтрацию опухоли в крупные кровеносные сосуды или тенденцию к кровотечению, оцененную исследователями или радиологами;
6. Получил серьезное хирургическое лечение в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата (за исключением операции по биопсии);
7. Тяжелые незаживающие раневые язвы или переломы;
8. Текущее или недавнее (в течение 10 дней до приема первой дозы исследуемого препарата) применение аспирина (>325 мг/сут) или других нестероидных противовоспалительных препаратов, о которых известно, что они ингибируют функцию тромбоцитов, в течение 10 дней подряд;
9. Текущее или недавнее (в течение 10 дней до приема первой дозы исследуемого препарата) лечение полной дозой перорального или парентерального антикоагулянта или тромболитика в течение 10 дней подряд международное нормализованное отношение (МНО) протромбинового времени ≤1,5, с профилактической целью разрешены малые дозы варфарина (≤1 мг/сут) и низкие дозы гепарина (≤12 000 ЕД/сут) или низкие дозы аспирина (≤100 мг/сут). г);
10. Имеют наследственную склонность к кровотечениям или нарушение свертывания крови, или тромбозы в анамнезе;
11. Получают системную глюкокортикоидную терапию (за исключением назального спрея, ингаляций или других путей местного применения глюкокортикоидов) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 4 недель до первой дозы исследования. Примечание: разрешены физиологические дозы глюкокортикоидов (≤10 мг/день преднизолон или эквивалент)
12. Имеется клинически неконтролируемый плевральный выпот/абдоминальный выпот (могут быть включены пациенты, которым не требуется дренирование или остановка дренирования на 3 дня без значительного увеличения выпота)
13. Известные аллогенные трансплантации органов (кроме трансплантации роговицы) или аллогенные трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
14. Те, у кого известна аллергия на активные ингредиенты или вспомогательные вещества исследуемого препарата синтилимаб, бевацизумаб, гемцитабина гидрохлорид для инъекций, паклитаксел для инъекций (тип, связанный с альбумином)
15. Не оправился в достаточной мере от какой-либо токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством (т. е. ≤ 1 степени или достиг исходного уровня, за исключением утомляемости или алопеции) до начала лечения
16. Известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (т.е. положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2)
17. Нелеченный активный гепатит В (определяется как HBsAg-положительный и обнаружение количества копий ДНК HBV выше верхней границы нормального значения лабораторной лаборатории исследовательского центра)

Примечание. Также могут быть зачислены субъекты с гепатитом В, отвечающие следующим критериям:

1. Если вирусная нагрузка ВГВ перед первым введением составляет <2,5×103 копий/мл (500 МЕ/мл), субъект должен получать лечение против ВГВ в течение всего периода исследуемого лечения.
2. Для субъектов, у которых анти-HBc (+), HBsAg (-), анти-HBs (-) и вирусная нагрузка HBV меньше верхней границы нормального значения в лабораторном отделении исследовательского центра, им не нужно получать профилактические анти-HBV лечение, но они должны находиться под пристальным наблюдением. Мониторинг реактивации вируса 18. Субъекты с активной инфекцией ВГС (положительные антитела к ВГС и уровень РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения) 19. За исключением тех, кто получил живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель до первой дозы новой коронной вакцины 20. Беременные или кормящие женщины 21. кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или желудка, вызванные портальной гипертензией в течение последних 6 месяцев; известный тяжелый (G3) варикоз при эндоскопии в течение 3 месяцев до первого введения; признаки портальной гипертензии (в том числе при рентгенологическом исследовании выявлено, что длина спленомегалии превышает 10 см, а тромбоциты менее 100×109/л), а риск кровотечения исследователи оценили как высокий 22. Любые опасные для жизни кровотечения, произошедшие за последние 3 мес, в том числе потребность в гемотрансфузионной терапии, хирургическом вмешательстве или местной терапии, постоянная медикаментозная терапия 23. Артериальные и венозные тромбоэмболические явления в течение последних 6 месяцев, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, легочную эмболию, тромбоз глубоких вен или любую другую серьезную тромбоэмболию в анамнезе. Имплантируемый венозный порт или катетерный тромбоз, или поверхностный венозный тромбоз, если тромб не стабилизируется после традиционной антикоагулянтной терапии 24. Перфорация и/или свищ желудочно-кишечного тракта в анамнезе, кишечная непроходимость (в том числе неполная кишечная непроходимость, требующая парентерального питания), обширная резекция кишечника (частичная резекция толстой кишки или обширная резекция тонкой кишки, осложнившаяся хронической диареей) в течение последних 6 мес, болезнь Крона, язвенный колит или длительная хроническая диарея; 25. Наличие любого серьезного или неконтролируемого системного заболевания, такого как:

1) ЭКГ в покое имеет значительные нарушения ритма, проводимости или морфологии, а симптомы тяжелые и неконтролируемые, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца выше второй степени, желудочковая аритмия или мерцательная аритмия с учащенным желудочковым ритмом 2) нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность ≥ 2 степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) 3) любой артериальный тромбоз, эмболия или ишемия, возникшие в течение 6 месяцев до выбранного лечения, например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, и т. д.; 4) Перенесенные серьезные хирургические операции (трепанация черепа, торакотомия или лапаротомия) или незаживающие раны, язвы или переломы в течение 4 недель до первого введения. Перенесенная биопсия тканей или другие малые хирургические вмешательства в течение 7 дней до первой дозы, за исключением венепункции для внутривенной инфузии 5) Неудовлетворительный контроль артериального давления (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.) 6) Активный туберкулез 7 ) Активная или неконтролируемая инфекция, требующая системной терапии 8) Клинически активный дивертикулит, абсцесс брюшной полости, желудочно-кишечная непроходимость 9) Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит 10) Плохо контролируемый диабет (глюкоза крови натощак (ГНК) > 10 ммоль /L) 11) Стандартный анализ мочи указывает на содержание белка в моче ≥ ++ и подтвержденное количество белка в моче за 24 часа > 1,0 г; 12) Пациенты с психическими расстройствами, которые не могут сотрудничать с лечением 26. Медицинский анамнез или данные о болезни, которые могут повлиять на результаты теста, помешать субъекту участвовать во всем исследовании, аномальное лечение или результаты лабораторных тестов или другие ситуации, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения. Исследователь считает, что существуют и другие потенциальные риски.