Combinazione di gemcitabina, albumina-paclitaxel, sintilimab e bevacizumab nel carcinoma della colecisti non resecabile

Criterio di inclusione:

1. Prima dell'implementazione di qualsiasi procedura correlata allo studio, firmare un consenso informato scritto 2. Maschio o femmina ≥18 anni, ≤75 anni 3. Carcinoma della cistifellea confermato da istologia o citologia 4. Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica ( radioterapia, chemioterapia, mirata o immunoterapia, ecc.) 5. Tempo di sopravvivenza atteso > 3 mesi 6. Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST1.1 7. Punteggio ECOG PS di 0-1 8. Funzionalità organica sufficiente, il soggetto deve soddisfare i seguenti indicatori di laboratorio:

1. Valore assoluto di neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/L e piastrine ≥ 90×109/L senza l'utilizzo del fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni;
2. Emoglobina > 9 g/dL senza trasfusioni di sangue o uso di eritropoietina negli ultimi 21 giorni;
3. Bilirubina totale ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN);
4. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sono ≤2,5 × ULN (ai pazienti con metastasi epatiche sono consentiti ALT o AST ≤5×ULN);
5. Fosfatasi alcalina (AKP) ≤2,5 × ULN
6. Tasso di clearance della creatinina (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min;
7. Buona funzione della coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN;
8. Funzione tiroidea normale, definita come ormone stimolante la tiroide (TSH ≤ 10) entro il range normale; Può essere inclusa anche la disfunzione tiroidea senza significato clinico dopo la supplementazione di ormoni tiroidei.
9. Lo spettro degli enzimi miocardici rientra nell'intervallo normale (ad esempio, possono entrare nel gruppo anche semplici anomalie di laboratorio che sono giudicate dallo sperimentatore prive di significato clinico); 9. Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina entro 3 giorni prima di ricevere la prima somministrazione del farmaco in studio (giorno 1 del ciclo 1) e il risultato è negativo. Se il risultato del test di gravidanza sulle urine non può essere confermato negativo, verrà ordinato un test di gravidanza sul sangue. Le donne in età non riproduttiva sono definite in postmenopausa da almeno 1 anno, o sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia10. Se esiste il rischio di gravidanza, tutti i soggetti (indipendentemente da maschi o femmine) devono utilizzare misure contraccettive con un tasso di fallimento annuale inferiore all'1% durante l'intero periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

1. Altre malattie maligne al di fuori delle vie biliari diagnosticate entro 5 anni prima della prima somministrazione (escluso il carcinoma a cellule basali della pelle radicalmente curato, il carcinoma a cellule squamose della pelle e/o il carcinoma in situ radicalmente asportato, può essere incluso anche il carcinoma papillare della tiroide radicalmente curato dopo l'intervento chirurgico) ;
2. Partecipa attualmente a trattamenti di ricerca clinica interventistica o riceve altri farmaci di ricerca o utilizza dispositivi di ricerca entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
3. Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci modificanti la malattia, glucocorticoidi o immunosoppressori) si è verificata prima della prima dose. Le terapie sostitutive (p. es., tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate terapia sistemica. Storia nota di immunodeficienza primaria. Solo i pazienti con anticorpi autoimmuni positivi devono confermare se esiste una malattia autoimmune secondo il giudizio dello sperimentatore;
4. Emottisi attiva (sputare almeno 2,5 ml o 1/2 cucchiaino di sangue fresco) entro 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio e sanguinamento gastrointestinale attivo entro 3 mesi prima della somministrazione;
5. L'imaging mostra l'invasione/infiltrazione del tumore di grandi vasi sanguigni o la tendenza al sanguinamento valutata da ricercatori o radiologi;
6. - Ha ricevuto un trattamento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio (ad eccezione dell'intervento chirurgico per la biopsia);
7. Gravi ulcere o fratture della ferita non cicatrizzate;
8. Uso attuale o recente (entro 10 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio) di aspirina (> 325 mg/giorno) o altri farmaci antinfiammatori non steroidei noti per inibire la funzione piastrinica per 10 giorni consecutivi;
9. Trattamento in corso o recente (entro 10 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio) con anticoagulante orale o parenterale a dose piena o agente trombolitico per 10 giorni consecutivi Nota: l'uso profilattico di piccole dosi di anticoagulanti è consentito: a condizione che il rapporto normalizzato internazionale (INR) del tempo di protrombina è ≤1,5, piccole dosi di warfarin (≤1 mg/die) e basse dosi di eparina sono consentite per scopi profilattici (≤12.000 U/die) o aspirina a basse dosi (≤100 mg/die) D);
10. Avere tendenza emorragica ereditaria o disturbi della coagulazione o anamnesi di trombosi;
11. Sono in terapia con glucocorticoidi sistemici (esclusi spray nasali, inalazioni o altre vie di glucocorticoidi topici) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 4 settimane prima della prima dose dello studio Nota: sono consentite dosi fisiologiche di glucocorticoidi (≤10 mg/die di prednisone o equivalente)
12. È presente versamento pleurico/versamento addominale clinicamente incontrollabile (possono essere arruolati pazienti che non necessitano di drenaggio o che interrompono il drenaggio per 3 giorni senza un aumento significativo del versamento)
13. Trapianto di organi allogenico noto (tranne il trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche
14. Coloro che sono noti per essere allergici ai principi attivi o agli eccipienti del farmaco in studio sintilimab, bevacizumab, gemcitabina cloridrato per iniezione, paclitaxel per iniezione (tipo legato all'albumina)
15. Non si è ripreso adeguatamente da alcuna tossicità e/o complicanze indotte dall'intervento (ossia, ≤ Grado 1 o ha raggiunto il basale, escludendo affaticamento o alopecia) prima di iniziare il trattamento
16. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ovvero positività agli anticorpi HIV 1/2)
17. Epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positiva e rilevazione di numero di copie HBV-DNA superiore al limite superiore del valore normale del laboratorio del centro di ricerca)

Nota: possono essere arruolati anche soggetti con epatite B che soddisfano i seguenti criteri:

1. Se la carica virale dell'HBV prima della prima somministrazione è <2,5×103 copie/ml (500 UI/ml), il soggetto deve ricevere un trattamento anti-HBV durante l'intero periodo di trattamento dello studio
2. Per i soggetti la cui carica virale anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e HBV è inferiore al limite superiore del valore normale nel dipartimento di laboratorio del centro di ricerca, non è necessario ricevere preventivi trattamento anti-HBV, ma devono essere attentamente monitorati. Monitoraggio della riattivazione virale 18. Soggetti con infezione attiva da HCV (anticorpo HCV positivo e livello di HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento) 19. Fatta eccezione per chi ha ricevuto vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima dose del nuovo vaccino corona 20. Donne in gravidanza o in allattamento 21. Eventi di sanguinamento da varici esofagee o gastriche causati da ipertensione portale negli ultimi 6 mesi; varici gravi (G3) note in endoscopia entro 3 mesi prima della prima somministrazione; evidenza di ipertensione portale (compreso l'esame di imaging ha rivelato che la lunghezza della splenomegalia supera i 10 cm e le piastrine sono inferiori a 100×109/L), e i ricercatori hanno valutato il rischio di sanguinamento come alto 22. Eventuali eventi emorragici potenzialmente letali verificatisi negli ultimi 3 mesi, compresa la necessità di terapia trasfusionale, intervento chirurgico o terapia locale, terapia farmacologica continua 23. Eventi tromboembolici arteriosi e venosi negli ultimi 6 mesi, inclusi infarto miocardico, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi venosa profonda o qualsiasi altra storia grave di tromboembolia. Porta venosa impiantabile o trombosi derivata da catetere, o trombosi venosa superficiale, a meno che il trombo non sia stabilizzato dopo terapia anticoagulante convenzionale 24. Storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale, ostruzione intestinale (inclusa ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale), resezione intestinale estesa (resezione parziale del colon o resezione estesa dell'intestino tenue, complicata da diarrea cronica) negli ultimi 6 mesi, morbo di Crohn, colite ulcerosa , o diarrea cronica a lungo termine; 25. Presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollata, come:

1) L'ECG a riposo presenta anomalie significative del ritmo, della conduzione o della morfologia e i sintomi sono gravi e incontrollabili, come blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco superiore al secondo grado, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale a frequenza ventricolare rapida 2) Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica di grado ≥ 2 secondo la New York Heart Association (NYHA) 3) Qualsiasi trombosi arteriosa, embolia o ischemia verificatesi entro 6 mesi prima del trattamento selezionato, come infarto del miocardio, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, eccetera.; 4) Ha ricevuto interventi chirurgici maggiori (craniotomia, toracotomia o laparotomia) o ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture entro 4 settimane prima della prima somministrazione. Biopsia tissutale ricevuta o altre procedure chirurgiche minori entro 7 giorni prima della prima dose, ad eccezione della venipuntura per infusione endovenosa 5) Controllo della pressione arteriosa insoddisfacente (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg) 6) Tubercolosi attiva 7 ) Infezione attiva o non controllata che richiede una terapia sistemica 8) Diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale, ostruzione gastrointestinale 9) Malattia epatica come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica 10) Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno (FBG) > 10mmol /L) 11) La routine delle urine indica proteine ​​urinarie ≥ ++ e quantità confermata di proteine ​​urinarie delle 24 ore > 1,0 g; 12) Pazienti con disturbi mentali che non possono collaborare al trattamento 26. Anamnesi medica o prove di malattia che possono interferire con i risultati del test, impedire al soggetto di partecipare all'intero studio, trattamento anormale o valori dei test di laboratorio o altre situazioni che lo sperimentatore ritiene non adatte per l'arruolamento. L'investigatore ritiene che vi siano altri potenziali rischi t