Kombinasjon av gemcitabin, albumin-paklitaksel, sintilimab og bevacizumab ved uoperabel galleblærenkreft

Inklusjonskriterier:

1. Før gjennomføring av prøverelaterte prosedyrer, signere et skriftlig informert samtykke 2. Mann eller kvinne ≥18 år, ≤75 år 3. Galleblærekarsinom bekreftet av histologi eller cytologi 4. Ingen tidligere systemisk antitumorbehandling ( strålebehandling, kjemoterapi, målrettet eller immunterapi osv.) 5. Forventet overlevelsestid > 3 måneder 6. Minst 1 målbar lesjon i henhold til RECIST1.1-kriterier 7. ECOG PS-score på 0-1 8. Tilstrekkelig organfunksjon, forsøkspersonen må oppfylle følgende laboratorieindikatorer:

1. Absolutt verdi av nøytrofiler (ANC) ≥ 1,5x109/L og blodplater ≥ 90×109/L uten bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor de siste 14 dagene;
2. Hemoglobin > 9g/dL uten blodoverføring eller bruk av erytropoietin de siste 21 dagene;
3. Total bilirubin ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN);
4. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) er ≤2,5×ULN (pasienter med levermetastaser tillates ALT eller ASAT ≤5×ULN);
5. Alkalisk fosfatase (AKP) ≤2,5×ULN
6. Kreatininclearance rate (beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen) ≥ 50 ml/min;
7. God koagulasjonsfunksjon, definert som internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 ganger ULN;
8. Normal skjoldbruskkjertelfunksjon, definert som thyreoideastimulerende hormon (TSH ≤ 10) innenfor normalområdet; skjoldbruskdysfunksjon uten klinisk betydning etter tilskudd av tyreoideahormon kan også inkluderes.
9. Myokardenzymspekteret er innenfor normalområdet (slik som enkle laboratorieavvik som etterforskeren vurderer å ikke ha noen klinisk betydning, får også komme inn i gruppen); 9. For kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør de motta en urin- eller serumgraviditetstest innen 3 dager før de får den første studiemedikamentadministrasjonen (dag 1 av syklus 1), og resultatet er negativt. Hvis resultatet av uringraviditetstesten ikke kan bekreftes negativt, vil det bli bestilt en blodgraviditetstest. Kvinner i ikke-reproduktiv alder er definert som postmenopausale i minst 1 år, eller som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller hysterektomi 10. Hvis det er risiko for graviditet, må alle forsøkspersoner (uavhengig av mann eller kvinne) bruke prevensjonstiltak med en årlig sviktprosent på mindre enn 1 % under hele behandlingsperioden inntil 120 dager etter siste administrering av studiemedikamentet

Ekskluderingskriterier:

1. Andre ondartede sykdommer utenfor galleveiene diagnostisert innen 5 år før første administrasjon (unntatt radikalt kurert hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom og/eller radikalt resekert karsinom in situ, radikalt kurert skjoldbruskkjertelpapillærkarsinom kan også inkluderes etter kirurgi) ;
2. Deltar for tiden i intervensjonell klinisk forskningsbehandling, eller mottar andre forskningsmedisiner eller bruker forskningsutstyr innen 4 uker før første administrasjon;
3. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (som bruk av sykdomsmodifiserende legemidler, glukokortikoider eller immunsuppressiva) oppstod før den første dosen. Erstatningsterapier (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologiske glukokortikoider for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som systemisk terapi. Kjent historie med primær immunsvikt. Bare pasienter med autoimmune antistoffpositive trenger å bekrefte om det er en autoimmun sykdom i henhold til etterforskerens vurdering;
4. Aktiv hemoptyse (spytter opp minst 2,5 ml eller 1/2 teskje friskt blod) innen 3 måneder før den første studiemedikamentadministrasjonen, og aktiv gastrointestinal blødning innen 3 måneder før administrering;
5. Bildediagnostikk viser tumorinvasjon/infiltrasjon av store blodkar eller blødningstendens vurdert av forskere eller radiologer;
6. Mottok større kirurgisk behandling innen 4 uker før den første studiemedikamentadministrasjonen (unntatt kirurgi for biopsi);
7. Alvorlige uhelte sår eller brudd;
8. Nåværende eller nylig (innen 10 dager før første dose av studiemedikamentet) bruk av aspirin (>325 mg/dag) eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler kjent for å hemme blodplatefunksjonen i 10 påfølgende dager;
9. Pågående eller nylig (innen 10 dager før du mottar den første dosen av studiemedikamentet) behandling med full dose oralt eller parenteralt antikoagulasjonsmiddel eller trombolytisk middel i 10 påfølgende dager. Merk: Profylaktisk bruk av små doser antikoagulantia er tillatt: under forutsetning av internasjonalt normalisert forhold (INR) av protrombintid er ≤1,5, små doser warfarin (≤1 mg/d) og lave doser heparin er tillatt for profylaktiske formål (≤12 000 U/d) eller lavdose aspirin (≤100mg/d. d);
10. Har arvelig blødningstendens eller koagulasjonsforstyrrelse, eller historie med trombose;
11. Får systemisk glukokortikoidbehandling (unntatt nesespray, inhalasjon eller andre veier for topisk glukokortikoid) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 4 uker før første dose av studien Merk: Fysiologiske doser av glukokortikoider er tillatt (≤10 mg/dag av prednison eller tilsvarende)
12. Det er klinisk ukontrollerbar pleural effusjon/abdominal effusjon (pasienter som ikke trenger drenering eller stopper drenering i 3 dager uten signifikant økning i effusjon kan bli registrert)
13. Kjent allogen organtransplantasjon (unntatt hornhinnetransplantasjon) eller allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon
14. De som er kjent for å være allergiske mot aktive ingredienser eller hjelpestoffer i studiemedisinen sintilimab, bevacizumab, gemcitabinhydroklorid til injeksjon, paklitaksel til injeksjon (albuminbundet type)
15. Har ikke kommet seg tilstrekkelig etter intervensjonsindusert toksisitet og/eller komplikasjoner (dvs. ≤ grad 1 eller nådd baseline, unntatt tretthet eller alopecia) før behandlingsstart
16. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (dvs. HIV 1/2 antistoffpositivt)
17. Ubehandlet aktiv hepatitt B (definert som HBsAg-positiv og påvisning av HBV-DNA-kopinummer større enn den øvre grensen for normalverdien til laboratorielaboratoriet til forskningssenteret)

Merk: Hepatitt B-personer som oppfyller følgende kriterier kan også registreres:

1. Hvis HBV-virusmengden før første administrasjon er <2,5×103 kopier/ml (500 IE/ml), bør forsøkspersonen få anti-HBV-behandling under hele studiebehandlingsperioden
2. For forsøkspersoner hvis anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) og HBV virusmengde er mindre enn den øvre grensen for normalverdi i laboratorieavdelingen til forskningssenteret, trenger de ikke å motta forebyggende anti-HBV-behandling, men de må overvåkes nøye. Overvåking for viral reaktivering 18. Personer med aktiv HCV-infeksjon (HCV-antistoffpositive og HCV-RNA-nivå høyere enn den nedre deteksjonsgrensen) 19. Bortsett fra de som har fått levende svekkede vaksiner innen 4 uker før første dose av den nye kronevaksinen 20. Gravide eller ammende kvinner 21. Esophageal eller gastrisk variceal blødning forårsaket av portal hypertensjon de siste 6 månedene; kjente alvorlige (G3) variser i endoskopi innen 3 måneder før første administrasjon; bevis på portal hypertensjon (inkludert bildediagnostikk viste at lengden av splenomegali overstiger 10 cm og blodplatene er mindre enn 100×109/L), og forskerne evaluerte risikoen for blødning som høy 22. Eventuelle livstruende blødningshendelser har oppstått i løpet av de siste 3 månedene, inkludert behov for blodoverføringsbehandling, kirurgi eller lokal terapi, kontinuerlig medikamentell behandling 23. Arterielle og venøse tromboemboliske hendelser i løpet av de siste 6 månedene, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, lungeemboli, dyp venetrombose eller annen alvorlig tromboembolihistorie. Implanterbar veneport eller kateteravledet trombose, eller overfladisk venetrombose, med mindre tromben er stabilisert etter konvensjonell antikoagulantbehandling 24. Anamnese med gastrointestinal perforasjon og/eller fistel, intestinal obstruksjon (inkludert ufullstendig intestinal obstruksjon som krever parenteral ernæring), omfattende tarmreseksjon (delvis tykktarmsreseksjon eller omfattende tynntarmsreseksjon, komplisert av kronisk diaré) i løpet av de siste 6 månedene, Crohns kolitt, ulcerosa , eller langvarig kronisk diaré; 25. Tilstedeværelse av alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, for eksempel:

1) Hvile-EKG har betydelige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi, og symptomene er alvorlige og ukontrollerbare, slik som komplett venstre grenblokk, hjerteblokk over andre grad, ventrikkelarytmi eller med rask ventrikkelfrekvens atrieflimmer 2) Ustabil angina, kongestiv hjertesvikt, New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2 kronisk hjertesvikt 3) Enhver arteriell trombose, emboli eller iskemi oppstod innen 6 måneder før den valgte behandlingen, slik som hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, etc.; 4) Fikk større kirurgiske inngrep (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) eller uhelte sår, sår eller frakturer innen 4 uker før første administrasjon. Fikk vevsbiopsi eller andre mindre kirurgiske inngrep innen 7 dager før første dose, bortsett fra venepunktur for intravenøs infusjon 5) Utilfredsstillende blodtrykkskontroll (systolisk blodtrykk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 90 mmHg) 6) Aktiv tuberkulose 7 ) Aktiv eller ukontrollert infeksjon som krever systemisk terapi 8) Klinisk aktiv divertikulitt, abdominal abscess, gastrointestinal obstruksjon 9) Leversykdom som skrumplever, dekompensert leversykdom, akutt eller kronisk aktiv hepatitt 10) Dårlig kontrollert diabetes (fastende blodsukker > 10 mmol) /L) 11) Urinrutine gir urinprotein ≥ ++, og bekreftet 24-timers urinproteinmengde > 1,0 g; 12) Pasienter med psykiske lidelser som ikke kan samarbeide om behandling 26. Sykehistorie eller sykdomsbevis som kan forstyrre testresultatene, hindre forsøkspersonen i å delta i hele studien, unormal behandling eller laboratorietestverdier, eller andre situasjoner som etterforskeren mener ikke er egnet for registrering. Etterforskeren mener det er andre potensielle risikoer t