Kombinace gemcitabinu, albuminu-paklitaxelu, sintilimabu a bevacizumabu u neresekovatelného karcinomu žlučníku

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií podepište písemný informovaný souhlas 2. Muž nebo žena ≥18 let, ≤75 let 3. Karcinom žlučníku potvrzený histologií nebo cytologií 4. Žádná předchozí systémová protinádorová léčba ( radioterapie, chemoterapie, cílená nebo imunoterapie atd.) 5. Předpokládaná doba přežití > 3 měsíce 6. Alespoň 1 měřitelná léze podle kritérií RECIST1.1 7. ECOG PS skóre 0-1 8. Dostatečná orgánová funkce, subjekt musí splňovat následující laboratorní ukazatele:

1. Absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥ 1,5x109/l a krevních destiček ≥ 90×109/l bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů v posledních 14 dnech;
2. Hemoglobin > 9 g/dl bez krevní transfuze nebo užívání erytropoetinu v posledních 21 dnech;
3. Celkový bilirubin ≤ 3 × horní hranice normy (ULN);
4. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) jsou ≤2,5×ULN (pacientům s jaterními metastázami je povolena ALT nebo AST ≤5×ULN);
5. Alkalická fosfatáza (AKP) ≤2,5×ULN
6. Rychlost clearance kreatininu (vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 50 ml/min;
7. Dobrá koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN;
8. Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH ≤ 10) v normálním rozmezí; lze zařadit i dysfunkci štítné žlázy bez klinického významu po suplementaci hormonů štítné žlázy.
9. Spektrum enzymů myokardu je v normálním rozmezí (jako jsou jednoduché laboratorní abnormality, které jsou zkoušejícím posouzeny jako nemající klinický význam, jsou také povoleny vstoupit do skupiny); 9. U žen ve fertilním věku by měly být provedeny těhotenský test z moči nebo séra do 3 dnů před prvním podáním studovaného léku (den 1 cyklu 1) a výsledek je negativní. Pokud nebude výsledek těhotenského testu z moči negativní, bude nařízen těhotenský test z krve. Ženy v nereprodukčním věku jsou definovány jako postmenopauzální po dobu nejméně 1 roku nebo ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii 10. Pokud existuje riziko těhotenství, musí všechny subjekty (bez ohledu na muže nebo ženy) používat antikoncepční opatření s roční mírou selhání nižší než 1 % během celého léčebného období až do 120 dnů po posledním podání studovaného léku

Kritéria vyloučení:

1. Ostatní maligní onemocnění mimo žlučové cesty diagnostikovaná do 5 let před prvním podáním (vyjma radikálně vyléčeného kožního bazaliomu, kožního spinocelulárního karcinomu a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ, po operaci lze zařadit i radikálně vyléčený papilární karcinom štítné žlázy) ;
2. V současné době se účastní intervenční klinické výzkumné léčby nebo dostává jiné výzkumné léky nebo používá výzkumná zařízení během 4 týdnů před prvním podáním;
3. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (jako je použití chorobu modifikujících léků, glukokortikoidů nebo imunosupresiv) se objevilo před první dávkou. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologické glukokortikoidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažují za systémovou terapii. Známá anamnéza primární imunodeficience. Pouze pacienti s pozitivními autoimunitními protilátkami potřebují potvrdit, zda existuje autoimunitní onemocnění podle úsudku zkoušejícího;
4. Aktivní hemoptýza (vyplivnutí alespoň 2,5 ml nebo 1/2 čajové lžičky čerstvé krve) během 3 měsíců před prvním podáním studovaného léku a aktivní gastrointestinální krvácení během 3 měsíců před podáním;
5. Zobrazování ukazuje nádorovou invazi/infiltraci velkých krevních cév nebo tendenci ke krvácení hodnocenou výzkumníky nebo radiology;
6. podstoupil rozsáhlou chirurgickou léčbu během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku (s výjimkou chirurgického zákroku pro biopsii);
7. Závažné nezhojené vředy nebo zlomeniny;
8. Současné nebo nedávné (během 10 dnů před podáním první dávky studovaného léku) užívání aspirinu (>325 mg/den) nebo jiných nesteroidních protizánětlivých léků, o nichž je známo, že inhibují funkci krevních destiček po dobu 10 po sobě jdoucích dnů;
9. Současná nebo nedávná (do 10 dnů před podáním první dávky studovaného léku) léčba plnou dávkou perorálního nebo parenterálního antikoagulantu nebo trombolytického činidla po dobu 10 po sobě jdoucích dnů Poznámka: Profylaktické použití malých dávek antikoagulancií je povoleno: za předpokladu, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) protrombinového času je ≤ 1,5, pro profylaktické účely jsou povoleny malé dávky warfarinu (≤ 1 mg/den) a nízké dávky heparinu (≤ 12 000 U/den) nebo nízké dávky aspirinu (≤ 100 mg/den). d);
10. Máte dědičnou tendenci ke krvácení nebo poruchu koagulace nebo trombózu v anamnéze;
11. Dostáváte systémovou léčbu glukokortikoidy (kromě nosního spreje, inhalace nebo jiné cesty topického glukokortikoidu) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 4 týdnů před první dávkou studie Poznámka: Fyziologické dávky glukokortikoidů jsou povoleny (≤10 mg/den prednison nebo ekvivalent)
12. Existuje klinicky nekontrolovatelný pleurální výpotek/abdominální výpotek (mohou být zařazeni pacienti, kteří nepotřebují drenáž nebo drenáž přeruší na 3 dny bez významného zvýšení výpotku)
13. Známá alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
14. Osoby, o kterých je známo, že jsou alergičtí na účinné složky nebo pomocné látky studovaného léku sintilimab, bevacizumab, gemcitabin hydrochlorid pro injekci, paklitaxel pro injekci (typ vázaný na album)
15. Před zahájením léčby se dostatečně nezotavil z jakékoli toxicity a/nebo komplikací vyvolaných intervencí (tj. ≤ 1. stupně nebo dosáhl výchozí hodnoty, s výjimkou únavy nebo alopecie)
16. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní na protilátky HIV 1/2)
17. Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg pozitivní a detekce počtu kopií HBV-DNA větší než horní hranice normální hodnoty laboratorní laboratoře výzkumného centra)

Poznámka: Zapsat se mohou také subjekty s hepatitidou B, které splňují následující kritéria:

1. Pokud je virová nálož HBV před prvním podáním <2,5×103 kopií/ml (500 IU/ml), měl by subjekt dostávat anti-HBV léčbu během celého období léčby ve studii
2. U jedinců, jejichž virová nálož anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a HBV je nižší než horní hranice normální hodnoty na laboratorním oddělení výzkumného centra, nemusí dostávat preventivní anti-HBV léčbu, ale je třeba je pečlivě sledovat. Monitorování virové reaktivace 18. Subjekty s aktivní HCV infekcí (pozitivní HCV protilátka a hladina HCV-RNA vyšší než spodní hranice detekce) 19. S výjimkou těch, kteří dostali živé atenuované vakcíny během 4 týdnů před první dávkou nové korunové vakcíny 20. Těhotné nebo kojící ženy 21. krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů způsobené portální hypertenzí v posledních 6 měsících; známé těžké (G3) varixy při endoskopii do 3 měsíců před prvním podáním; důkazy portální hypertenze (včetně Zobrazovacího vyšetření odhalilo, že délka splenomegalie přesahuje 10 cm a počet krevních destiček je menší než 100×109/l) a výzkumníci vyhodnotili riziko krvácení jako vysoké 22. V posledních 3 měsících se vyskytly jakékoli život ohrožující krvácivé příhody, včetně nutnosti transfuzní terapie, chirurgického zákroku nebo lokální terapie, kontinuální medikamentózní terapie 23. Arteriální a venózní tromboembolické příhody během posledních 6 měsíců, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, plicní embolie, hluboké žilní trombózy nebo jakékoli jiné závažné anamnézy tromboembolie. Implantabilní žilní port nebo trombóza odvozená z katétru nebo trombóza povrchových žil, pokud není trombus stabilizován po konvenční antikoagulační léčbě 24. Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle, střevní obstrukce (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu), rozsáhlá resekce střeva (částečná resekce tlustého střeva nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva, komplikovaná chronickým průjmem) během posledních 6 měsíců, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo dlouhodobý chronický průjem; 25. Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, jako je:

1) Klidové EKG má významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii a příznaky jsou závažné a nekontrolovatelné, jako je úplná blokáda levého raménka, srdeční blok nad druhým stupněm, komorová arytmie nebo s rychlou komorovou fibrilací síní 2) Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, stupeň ≥ 2 chronické srdeční selhání podle New York Heart Association (NYHA) 3) Jakákoli arteriální trombóza, embolie nebo ischemie se objevila během 6 měsíců před zvolenou léčbou, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka, atd.; 4) Podstoupil velké chirurgické operace (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) nebo nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny během 4 týdnů před prvním podáním. Přijatá biopsie tkáně nebo jiné menší chirurgické zákroky během 7 dnů před první dávkou, s výjimkou venepunkce pro intravenózní infuzi 5) Neuspokojivá kontrola krevního tlaku (systolický krevní tlak > 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg) 6) Aktivní tuberkulóza 7 ) Aktivní nebo nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou léčbu 8) Klinicky aktivní divertikulitida, abdominální absces, gastrointestinální obstrukce 9) Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida 10) Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol /L) 11) Močový postup vyžaduje protein v moči ≥ ++ a potvrzené 24hodinové množství proteinu v moči > 1,0 g; 12) Pacienti s duševní poruchou, kteří nemohou spolupracovat na léčbě 26. Anamnéza nebo důkazy o onemocnění, které mohou interferovat s výsledky testu, bránit subjektu v účasti na celé studii, abnormální hodnoty léčby nebo laboratorních testů nebo jiné situace, o kterých se zkoušející domnívá, že nejsou vhodné pro zařazení. Vyšetřovatel se domnívá, že existují další potenciální rizika, např