Combinação de gemcitabina, albumina-paclitaxel, sintilimabe e bevacizumabe no câncer de vesícula biliar irressecável

Critério de inclusão:

1. Antes da implementação de qualquer procedimento relacionado ao estudo, assine um consentimento informado por escrito 2. Homem ou mulher ≥18 anos, ≤75 anos 3. Carcinoma da vesícula biliar confirmado por histologia ou citologia 4. Sem terapia antitumoral sistêmica anterior ( radioterapia, quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia, etc.) 5. Tempo de sobrevida esperado > 3 meses 6. Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST1.1 7. Pontuação ECOG PS de 0-1 8. Função de órgão suficiente, o sujeito precisa atender aos seguintes indicadores laboratoriais:

1. Valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x109/L e plaquetas ≥ 90×109/L sem uso de fator estimulador de colônia de granulócitos nos últimos 14 dias;
2. Hemoglobina > 9g/dL sem transfusão de sangue ou uso de eritropoietina nos últimos 21 dias;
3. Bilirrubina total ≤ 3 × limite superior do normal (LSN);
4. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) são ≤2,5 × LSN (pacientes com metástases hepáticas são permitidos ALT ou AST ≤5 × LSN);
5. Fosfatase alcalina (AKP) ≤2,5 × LSN
6. Taxa de depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min;
7. Boa função de coagulação, definida como relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes LSN;
8. Função tireoidiana normal, definida como hormônio estimulante da tireoide (TSH ≤ 10) dentro da faixa normal; disfunção tireoidiana sem significado clínico após suplementação de hormônio tireoidiano também pode ser incluída.
9. O espectro de enzimas miocárdicas está dentro da faixa normal (como anormalidades laboratoriais simples que são julgadas pelo investigador como sem significado clínico também podem entrar no grupo); 9. Para mulheres em idade reprodutiva, elas devem fazer um teste de gravidez de urina ou soro dentro de 3 dias antes de receber a primeira administração do medicamento do estudo (dia 1 do ciclo 1) e o resultado é negativo. Se o resultado do teste de gravidez de urina não puder ser confirmado negativo, um teste de gravidez de sangue será solicitado. Mulheres em idade não reprodutiva são definidas como pós-menopáusicas há pelo menos 1 ano, ou que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia 10. Se houver risco de gravidez, todos os indivíduos (independentemente de serem homens ou mulheres) precisam usar medidas contraceptivas com uma taxa de falha anual inferior a 1% durante todo o período de tratamento até 120 dias após a última administração do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

1. Outras doenças malignas fora do trato biliar diagnosticadas dentro de 5 anos antes da primeira administração (excluindo carcinoma basocelular da pele radicalmente curado, carcinoma de células escamosas da pele e/ou carcinoma radicalmente ressecado in situ, carcinoma papilar da tireoide radicalmente curado também pode ser incluído após a cirurgia) ;
2. Atualmente participando de tratamento de pesquisa clínica intervencionista, ou recebendo outros medicamentos de pesquisa ou usando dispositivos de pesquisa dentro de 4 semanas antes da primeira administração;
3. Doença autoimune ativa requerendo tratamento sistêmico (como o uso de drogas modificadoras da doença, glicocorticóides ou imunossupressores) ocorreu antes da primeira dose. Terapias de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou glicocorticoides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária) não são consideradas terapia sistêmica. História conhecida de imunodeficiência primária. Apenas os pacientes com anticorpo autoimune positivo precisam confirmar se há uma doença autoimune de acordo com o julgamento do investigador;
4. Hemoptise ativa (cuspir pelo menos 2,5 ml ou 1/2 colher de chá de sangue fresco) dentro de 3 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo e sangramento gastrointestinal ativo dentro de 3 meses antes da administração;
5. A imagem mostra invasão/infiltração tumoral de grandes vasos sanguíneos ou tendência a sangramento avaliada por pesquisadores ou radiologistas;
6. Recebeu grande tratamento cirúrgico dentro de 4 semanas antes da administração do primeiro medicamento do estudo (exceto para cirurgia para biópsia);
7. Úlceras ou fraturas graves não cicatrizadas;
8. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo) de aspirina (>325mg/dia) ou outros medicamentos anti-inflamatórios não esteróides conhecidos por inibir a função plaquetária por 10 dias consecutivos;
9. Tratamento atual ou recente (dentro de 10 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo) com dose completa de anticoagulante oral ou parenteral ou agente trombolítico por 10 dias consecutivos Nota: O uso profilático de pequenas doses de anticoagulantes é permitido: na premissa de que o relação normalizada internacional (INR) do tempo de protrombina é ≤1,5, pequenas doses de varfarina (≤1 mg/d) e baixas doses de heparina são permitidas para fins profiláticos (≤12.000 U/d) ou aspirina em baixa dose (≤100mg/d d);
10. Ter tendência hereditária de sangramento ou distúrbio de coagulação, ou história de trombose;
11. Estão recebendo terapia sistêmica com glicocorticóide (excluindo spray nasal, inalação ou outras vias de glicocorticóide tópico) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo Nota: Doses fisiológicas de glicocorticóides são permitidas (≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente)
12. Há derrame pleural/derrame abdominal clinicamente incontrolável (podem ser inscritos pacientes que não precisam de drenagem ou interrompem a drenagem por 3 dias sem aumento significativo do derrame)
13. Transplante alogênico de órgão conhecido (exceto transplante de córnea) ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
14. Aqueles que são conhecidos por serem alérgicos a ingredientes ativos ou excipientes do medicamento do estudo sintilimab, bevacizumab, cloridrato de gencitabina para injeção, paclitaxel para injeção (tipo ligado à albumina)
15. Não se recuperou adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações induzidas por intervenção (ou seja, ≤ Grau 1 ou atingiu a linha de base, excluindo fadiga ou alopecia) antes de iniciar o tratamento
16. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (isto é, anticorpo HIV 1/2 positivo)
17. Hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg positivo e detecção de número de cópias do HBV-DNA maior que o limite superior do valor normal do laboratório do centro de pesquisa)

Nota: Indivíduos com hepatite B que atendem aos seguintes critérios também podem ser inscritos:

1. Se a carga viral de HBV antes da primeira administração for <2,5 × 103 cópias/ml (500 UI/ml), o indivíduo deve receber tratamento anti-HBV durante todo o período de tratamento do estudo
2. Para indivíduos cuja carga viral anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e HBV são inferiores ao limite superior do valor normal no departamento de laboratório do centro de pesquisa, eles não precisam receber prevenção tratamento anti-HBV, mas eles precisam ser monitorados de perto. Monitoramento para reativação viral 18. Indivíduos com infecção ativa por HCV (anticorpos positivos para HCV e nível de HCV-RNA superior ao limite inferior de detecção) 19. Exceto aqueles que receberam vacinas vivas atenuadas até 4 semanas antes da primeira dose da nova vacina da coroa 20. Mulheres grávidas ou lactantes 21. Eventos hemorrágicos de varizes esofágicas ou gástricas causados ​​por hipertensão portal nos últimos 6 meses; varizes graves conhecidas (G3) na endoscopia dentro de 3 meses antes da primeira administração; evidência de hipertensão portal (incluindo exame de imagem revelou que o comprimento da esplenomegalia excede 10 cm e as plaquetas são inferiores a 100×109/L), e os pesquisadores avaliaram o risco de sangramento como alto 22. Qualquer evento hemorrágico com risco de vida ocorreu nos últimos 3 meses, incluindo a necessidade de terapia de transfusão de sangue, cirurgia ou terapia local, terapia medicamentosa contínua 23. Eventos tromboembólicos arteriais e venosos nos últimos 6 meses, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou qualquer outro histórico grave de tromboembolismo. Porta venosa implantável ou trombose derivada de cateter, ou trombose venosa superficial, a menos que o trombo seja estabilizado após terapia anticoagulante convencional 24. História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula, obstrução intestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta requerendo nutrição parenteral), ressecção intestinal extensa (ressecção parcial do cólon ou ressecção extensa do intestino delgado, complicada por diarreia crônica) nos últimos 6 meses, doença de Crohn, colite ulcerosa , ou diarréia crônica de longo prazo; 25. Presença de qualquer doença sistêmica grave ou descontrolada, como:

1) ECG em repouso apresenta anormalidades significativas no ritmo, condução ou morfologia, e os sintomas são graves e incontroláveis, como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco acima de segundo grau, arritmia ventricular ou com fibrilação atrial de frequência ventricular rápida 2) Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, grau ≥ 2 da New York Heart Association (NYHA) insuficiência cardíaca crônica 3) Qualquer trombose arterial, embolia ou isquemia ocorreu dentro de 6 meses antes do tratamento selecionado, como infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, etc.; 4) Recebeu grandes operações cirúrgicas (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) ou feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas dentro de 4 semanas antes da primeira administração. Recebeu biópsia de tecido ou outros pequenos procedimentos cirúrgicos dentro de 7 dias antes da primeira dose, exceto punção venosa para infusão intravenosa 5) Controle insatisfatório da pressão arterial (pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg) 6) Tuberculose ativa 7 ) Infecção ativa ou descontrolada requerendo terapia sistêmica 8) Diverticulite clinicamente ativa, abscesso abdominal, obstrução gastrointestinal 9) Doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crônica 10) Diabetes mal controlado (glicemia de jejum (FBG) > 10mmol /L) 11) Rotina de urina solicita proteína na urina ≥ ++ e quantidade confirmada de proteína na urina de 24 horas > 1,0 g; 12) Pacientes com transtornos mentais que não podem cooperar com o tratamento 26. Histórico médico ou evidências de doenças que possam interferir nos resultados do teste, impedir que o sujeito participe de todo o estudo, tratamentos anormais ou valores de exames laboratoriais ou outras situações que o investigador acredite não serem adequadas para inscrição. O investigador acredita que existem outros riscos potenciais t