Association de Gemcitabine, Albumine-paclitaxel, Sintilimab et Bevacizumab dans le cancer de la vésicule biliaire non résécable

Critère d'intégration:

1. Avant la mise en œuvre de toute procédure liée à l'essai, signer un consentement éclairé écrit 2. Homme ou femme ≥18 ans, ≤75 ans 3. Carcinome de la vésicule biliaire confirmé par histologie ou cytologie 4. Aucun traitement antitumoral systémique antérieur ( radiothérapie, chimiothérapie, ciblée ou immunothérapie, etc.) 5. Durée de survie attendue > 3 mois 6. Au moins 1 lésion mesurable selon les critères RECIST1.1 7. Score ECOG PS de 0-1 8. Fonction organique suffisante, le sujet doit répondre aux indicateurs de laboratoire suivants :

1. Valeur absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L et des plaquettes ≥ 90 × 109/L sans utilisation du facteur de stimulation des colonies de granulocytes au cours des 14 derniers jours ;
2. Hémoglobine > 9 g/dL sans transfusion sanguine ni utilisation d'érythropoïétine au cours des 21 derniers jours ;
3. Bilirubine totale ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
4. L'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) sont ≤ 2,5 × LSN (les patients présentant des métastases hépatiques sont autorisés ALT ou AST ≤ 5 × LSN);
5. Phosphatase alcaline (AKP) ≤2,5 × LSN
6. Taux de clairance de la créatinine (calculé à l'aide de la formule Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min ;
7. Bonne fonction de coagulation, définie comme le rapport international normalisé (INR) ou le temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 fois la LSN ;
8. Fonction thyroïdienne normale, définie comme une hormone stimulant la thyroïde (TSH ≤ 10) dans la plage normale ; un dysfonctionnement thyroïdien sans signification clinique après une supplémentation en hormones thyroïdiennes peut également être inclus.
9. Le spectre des enzymes myocardiques se situe dans la plage normale (par exemple, de simples anomalies de laboratoire jugées par l'investigateur comme n'ayant aucune signification clinique sont également autorisées à entrer dans le groupe ); 9. Pour les sujets féminins en âge de procréer, ils doivent recevoir un test de grossesse urinaire ou sérique dans les 3 jours avant de recevoir la première administration du médicament à l'étude (jour 1 du cycle 1) et le résultat est négatif. Si le résultat du test de grossesse urinaire ne peut être confirmé négatif, un test de grossesse sanguin sera demandé. Les femmes en âge de procréer sont définies comme ménopausées depuis au moins 1 an ou ayant subi une stérilisation chirurgicale ou une hystérectomie 10. S'il existe un risque de grossesse, tous les sujets (indépendamment de l'homme ou de la femme) doivent utiliser des mesures contraceptives avec un taux d'échec annuel inférieur à 1 % pendant toute la période de traitement jusqu'à 120 jours après la dernière administration du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Autres maladies malignes en dehors des voies biliaires diagnostiquées dans les 5 ans précédant la première administration (à l'exclusion du carcinome basocellulaire cutané radicalement guéri, du carcinome épidermoïde cutané et/ou du carcinome in situ radicalement réséqué, le carcinome papillaire thyroïdien radicalement guéri peut également être inclus après la chirurgie) ;
2. Participant actuellement à un traitement de recherche clinique interventionnelle, ou recevant d'autres médicaments de recherche ou utilisant des dispositifs de recherche dans les 4 semaines précédant la première administration ;
3. Une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (comme l'utilisation de médicaments modificateurs de la maladie, de glucocorticoïdes ou d'immunosuppresseurs) est survenue avant la première dose. Les traitements substitutifs (p. ex., thyroxine, insuline ou glucocorticoïdes physiologiques pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) ne sont pas considérés comme un traitement systémique. Antécédents connus d'immunodéficience primaire. Seuls les patients avec des anticorps auto-immuns positifs doivent confirmer s'il existe une maladie auto-immune selon le jugement de l'investigateur ;
4. Hémoptysie active (cracher au moins 2,5 ml ou 1/2 cuillère à café de sang frais) dans les 3 mois précédant la première administration du médicament à l'étude, et saignement gastro-intestinal actif dans les 3 mois précédant l'administration ;
5. L'imagerie montre une invasion/infiltration tumorale de gros vaisseaux sanguins ou une tendance au saignement évaluée par des chercheurs ou des radiologues ;
6. A reçu un traitement chirurgical majeur dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude (à l'exception de la chirurgie pour la biopsie) ;
7. Ulcères ou fractures graves non cicatrisées ;
8. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens connus pour inhiber la fonction plaquettaire pendant 10 jours consécutifs ;
9. Traitement actuel ou récent (dans les 10 jours avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude) avec une dose complète d'anticoagulant oral ou parentéral ou d'agent thrombolytique pendant 10 jours consécutifs Remarque : L'utilisation prophylactique de petites doses d'anticoagulants est autorisée : le rapport international normalisé (INR) du temps de prothrombine est ≤ 1,5, de petites doses de warfarine (≤ 1 mg/j) et de faibles doses d'héparine sont autorisées à des fins prophylactiques (≤ 12 000 U/j) ou d'aspirine à faible dose (≤ 100 mg/j). d);
10. Avoir une tendance héréditaire aux saignements ou un trouble de la coagulation, ou des antécédents de thrombose ;
11. Recevez un traitement systémique aux glucocorticoïdes (à l'exclusion du spray nasal, de l'inhalation ou d'autres voies de glucocorticoïdes topiques) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 4 semaines précédant la première dose de l'étude prednisone ou équivalent)
12. Il existe un épanchement pleural/abdominal cliniquement incontrôlable (les patients qui n'ont pas besoin de drainage ou qui arrêtent le drainage pendant 3 jours sans augmentation significative de l'épanchement peuvent être recrutés)
13. Greffe allogénique connue d'organe (sauf greffe de cornée) ou greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
14. Ceux qui sont connus pour être allergiques aux ingrédients actifs ou aux excipients du médicament à l'étude sintilimab, bevacizumab, chlorhydrate de gemcitabine pour injection, paclitaxel pour injection (type lié à l'albumine)
15. N'a pas récupéré de manière adéquate de toute toxicité et/ou complication induite par l'intervention (c'est-à-dire, ≤ Grade 1 ou niveau de référence atteint, à l'exclusion de la fatigue ou de l'alopécie) avant le début du traitement
16. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (c.-à-d. anticorps VIH 1/2 positif)
17. Hépatite B active non traitée (définie comme HBsAg positif et détection d'un nombre de copies d'ADN-VHB supérieur à la limite supérieure de la valeur normale du laboratoire de laboratoire du centre de recherche)

Remarque : Les sujets atteints d'hépatite B qui répondent aux critères suivants peuvent également être inscrits :

1. Si la charge virale du VHB avant la première administration est <2,5 × 103 copies/ml (500 UI/ml), le sujet doit recevoir un traitement anti-VHB pendant toute la période de traitement de l'étude
2. Pour les sujets dont la charge virale anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) et VHB est inférieure à la limite supérieure de la valeur normale dans le service de laboratoire du centre de recherche, ils n'ont pas besoin de recevoir de traitement préventif. traitement anti-VHB, mais ils doivent être étroitement surveillés. Surveillance de la réactivation virale 18. Sujets infectés par le VHC actif (anticorps anti-VHC positifs et taux d'ARN-VHC supérieur à la limite inférieure de détection) 19. Sauf pour ceux qui ont reçu des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose du nouveau vaccin couronne 20. Femmes enceintes ou allaitantes 21. Événements hémorragiques variqueux oesophagiens ou gastriques causés par une hypertension portale au cours des 6 derniers mois ; varices graves (G3) connues en endoscopie dans les 3 mois précédant la première administration ; preuve d'hypertension portale (y compris l'examen d'imagerie a révélé que la longueur de la splénomégalie dépasse 10 cm et que les plaquettes sont inférieures à 100 × 109/L), et les chercheurs ont évalué le risque de saignement comme étant élevé 22. Tout événement hémorragique menaçant le pronostic vital s'est produit au cours des 3 derniers mois, y compris la nécessité d'une transfusion sanguine, d'une intervention chirurgicale ou d'un traitement local, d'un traitement médicamenteux continu 23. Événements thromboemboliques artériels et veineux au cours des 6 derniers mois, y compris infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou tout autre antécédent grave de thromboembolie. Un port veineux implantable ou une thrombose dérivée d'un cathéter, ou une thrombose veineuse superficielle, sauf si le thrombus est stabilisé après un traitement anticoagulant conventionnel 24. Antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule, occlusion intestinale (y compris occlusion intestinale incomplète nécessitant une nutrition parentérale), résection intestinale étendue (résection partielle du côlon ou résection étendue de l'intestin grêle, compliquée de diarrhée chronique) au cours des 6 derniers mois, maladie de Crohn, colite ulcéreuse , ou diarrhée chronique à long terme ; 25. Présence de toute maladie systémique grave ou non contrôlée, telle que :

1) L'ECG de repos présente des anomalies significatives du rythme, de la conduction ou de la morphologie, et les symptômes sont graves et incontrôlables, tels qu'un bloc de branche gauche complet, un bloc cardiaque au-dessus du deuxième degré, une arythmie ventriculaire ou une fibrillation auriculaire à fréquence ventriculaire rapide 2) Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive, New York Heart Association (NYHA) grade ≥ 2 insuffisance cardiaque chronique etc.; 4) Interventions chirurgicales majeures (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) ou blessures, ulcères ou fractures non cicatrisés dans les 4 semaines précédant la première administration. A subi une biopsie tissulaire ou d'autres interventions chirurgicales mineures dans les 7 jours précédant la première dose, à l'exception d'une ponction veineuse pour perfusion intraveineuse 5) Contrôle de la pression artérielle insatisfaisant (pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg) 6) Tuberculose active 7 ) Infection active ou non contrôlée nécessitant un traitement systémique 8) Diverticulite cliniquement active, abcès abdominal, obstruction gastro-intestinale 9) Maladie hépatique telle que cirrhose, maladie hépatique décompensée, hépatite active aiguë ou chronique 10) Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun (FBG) > 10 mmol /L) 11) La routine urinaire indique des protéines urinaires ≥ ++ et une quantité confirmée de protéines urinaires sur 24 heures > 1,0 g ; 12) Patients souffrant de troubles mentaux qui ne peuvent pas coopérer avec le traitement 26. Antécédents médicaux ou preuves de maladie pouvant interférer avec les résultats du test, empêcher le sujet de participer à l'ensemble de l'étude, traitement anormal ou valeurs de test de laboratoire, ou d'autres situations que l'investigateur estime ne pas convenir à l'inscription. L'enquêteur estime qu'il existe d'autres risques potentiels t