Combinación de gemcitabina, albúmina-paclitaxel, sintilimab y bevacizumab en cáncer de vesícula biliar irresecable

Criterios de inclusión:

1. Antes de la implementación de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo, firmar un consentimiento informado por escrito 2. Hombre o mujer ≥18 años, ≤75 años 3. Carcinoma de vesícula biliar confirmado por histología o citología 4. Sin tratamiento antitumoral sistémico previo ( radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia, etc.) 5. Tiempo de supervivencia esperado > 3 meses 6. Al menos 1 lesión medible según los criterios RECIST1.1 7. Puntuación ECOG PS de 0-1 8. Función de órgano suficiente, el sujeto debe cumplir con los siguientes indicadores de laboratorio:

1. Valor absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x109/L y plaquetas ≥ 90×109/L sin usar factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días;
2. Hemoglobina > 9 g/dL sin transfusión de sangre o uso de eritropoyetina en los últimos 21 días;
3. Bilirrubina total ≤ 3 × límite superior de lo normal (ULN);
4. La aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) son ≤2,5 × ULN (a los pacientes con metástasis hepáticas se les permite ALT o AST ≤5×LSN);
5. Fosfatasa alcalina (AKP) ≤2.5×LSN
6. Tasa de aclaramiento de creatinina (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min;
7. Buena función de coagulación, definida como índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 veces ULN;
8. Función tiroidea normal, definida como hormona estimulante de la tiroides (TSH ≤ 10) dentro del rango normal; También se puede incluir la disfunción tiroidea sin importancia clínica después de la administración de suplementos de hormona tiroidea.
9. El espectro de enzimas miocárdicas está dentro del rango normal (como anomalías de laboratorio simples que el investigador juzga que no tienen importancia clínica también pueden ingresar al grupo); 9. Para las mujeres en edad fértil, deben recibir una prueba de embarazo en orina o suero dentro de los 3 días antes de recibir la primera administración del fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1) y el resultado es negativo. Si el resultado de la prueba de embarazo en orina no se puede confirmar como negativo, se ordenará una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres en edad no reproductiva se definen como posmenopáusicas durante al menos 1 año, o que se han sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía 10. Si existe riesgo de embarazo, todos los sujetos (sin importar si son hombres o mujeres) deben usar medidas anticonceptivas con una tasa de falla anual de menos del 1 % durante todo el período de tratamiento hasta 120 días después de la última administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Otras enfermedades malignas fuera del tracto biliar diagnosticadas dentro de los 5 años antes de la primera administración (excluyendo el carcinoma basocelular de piel, el carcinoma epidermoide de piel y/o el carcinoma in situ radicalmente resecado, el carcinoma papilar de tiroides curado radicalmente también puede incluirse después de la cirugía) ;
2. Participar actualmente en un tratamiento de investigación clínica intervencionista, o recibir otros medicamentos de investigación o usar dispositivos de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración;
3. La enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (como el uso de fármacos modificadores de la enfermedad, glucocorticoides o inmunosupresores) ocurrió antes de la primera dosis. Las terapias de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o glucocorticoides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se consideran terapia sistémica. Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria. Solo los pacientes con anticuerpos autoinmunes positivos necesitan confirmar si existe una enfermedad autoinmune según el criterio del investigador;
4. Hemoptisis activa (vomitar al menos 2,5 ml o 1/2 cucharadita de sangre fresca) en los 3 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y hemorragia gastrointestinal activa en los 3 meses anteriores a la administración;
5. Las imágenes muestran invasión/infiltración tumoral de vasos sanguíneos grandes o tendencia al sangrado evaluada por investigadores o radiólogos;
6. Recibió tratamiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (excepto cirugía para biopsia);
7. Úlceras o fracturas severas de heridas no curadas;
8. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio) de aspirina (>325 mg/día) u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos conocidos por inhibir la función plaquetaria durante 10 días consecutivos;
9. Tratamiento actual o reciente (dentro de los 10 días antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio) con dosis completa de anticoagulante oral o parenteral o agente trombolítico durante 10 días consecutivos Nota: Se permite el uso profiláctico de pequeñas dosis de anticoagulantes: bajo la premisa de que el el índice internacional normalizado (INR) del tiempo de protrombina es ≤1,5, se permiten dosis pequeñas de warfarina (≤1 mg/d) y dosis bajas de heparina con fines profilácticos (≤12.000 U/d) o dosis bajas de aspirina (≤100mg/d). d);
10. Tener tendencia hereditaria al sangrado o trastorno de la coagulación, o antecedentes de trombosis;
11. Están recibiendo terapia con glucocorticoides sistémicos (excluyendo aerosol nasal, inhalación u otras vías de glucocorticoides tópicos) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del estudio Nota: Se permiten dosis fisiológicas de glucocorticoides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente)
12. Hay derrame pleural/derrame abdominal clínicamente incontrolable (se pueden inscribir pacientes que no necesitan drenaje o suspenden el drenaje durante 3 días sin un aumento significativo del derrame)
13. Trasplante alogénico de órganos conocido (excepto trasplante de córnea) o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
14. Aquellos que se sabe que son alérgicos a los ingredientes activos o excipientes del fármaco del estudio sintilimab, bevacizumab, clorhidrato de gemcitabina para inyección, paclitaxel para inyección (tipo unido a albúmina)
15. No se ha recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación inducida por la intervención (es decir, ≤ Grado 1 o alcanzado el valor inicial, excluyendo fatiga o alopecia) antes de iniciar el tratamiento
16. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, anticuerpos VIH 1/2 positivos)
17. Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo y detección del número de copias de ADN del VHB superior al límite superior del valor normal del laboratorio del centro de investigación)

Nota: Los sujetos con hepatitis B que cumplan con los siguientes criterios también pueden inscribirse:

1. Si la carga viral del VHB antes de la primera administración es <2,5 × 103 copias/ml (500 UI/ml), el sujeto debe recibir tratamiento anti-VHB durante todo el período de tratamiento del estudio.
2. Para los sujetos cuya carga viral de anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) y VHB es inferior al límite superior del valor normal en el departamento de laboratorio del centro de investigación, no necesitan recibir tratamiento preventivo tratamiento anti-VHB, pero necesitan ser monitoreados de cerca. Monitoreo de reactivación viral 18. Sujetos con infección activa por VHC (anticuerpos VHC positivos y nivel de ARN-VHC superior al límite inferior de detección) 19. Excepto quienes hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la nueva vacuna corona 20. Mujeres embarazadas o lactantes 21. Eventos hemorrágicos por varices esofágicas o gástricas causados ​​por hipertensión portal en los últimos 6 meses; várices severas conocidas (G3) en endoscopia dentro de los 3 meses antes de la primera administración; evidencia de hipertensión portal (incluido el examen por imágenes reveló que la longitud de la esplenomegalia supera los 10 cm y las plaquetas son inferiores a 100 × 109/L), y los investigadores evaluaron el riesgo de hemorragia como alto 22. Cualquier evento hemorrágico potencialmente mortal ocurrido en los últimos 3 meses, incluida la necesidad de terapia de transfusión de sangre, cirugía o terapia local, terapia farmacológica continua 23. Eventos tromboembólicos arteriales y venosos en los últimos 6 meses, incluidos infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda o cualquier otro antecedente grave de tromboembolismo. Trombosis derivada de catéter o puerto venoso implantable, o trombosis venosa superficial, a menos que el trombo se estabilice después de la terapia anticoagulante convencional 24. Antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal, obstrucción intestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral), resección intestinal extensa (resección parcial de colon o resección extensa del intestino delgado, complicada con diarrea crónica) en los últimos 6 meses, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa , o diarrea crónica a largo plazo; 25 Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, como:

1) El ECG en reposo tiene anomalías significativas en el ritmo, la conducción o la morfología, y los síntomas son graves e incontrolables, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco mayor de segundo grado, arritmia ventricular o fibrilación auricular con frecuencia ventricular rápida 2) Angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca crónica de grado ≥ 2 de la New York Heart Association (NYHA) 3) cualquier trombosis arterial, embolia o isquemia ocurrida en los 6 meses anteriores al tratamiento seleccionado, como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, etc.; 4) Haber recibido operaciones de cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) o heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración. Recibió biopsia de tejido u otros procedimientos quirúrgicos menores dentro de los 7 días antes de la primera dosis, excepto por venopunción para infusión intravenosa 5) Control insatisfactorio de la presión arterial (presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg) 6) Tuberculosis activa 7 ) Infección activa o no controlada que requiere tratamiento sistémico 8) Diverticulitis clínicamente activa, absceso abdominal, obstrucción gastrointestinal 9) Enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica 10) Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas (GSA) > 10 mmol /L) 11) La rutina de orina indica proteína en orina ≥ ++, y cantidad confirmada de proteína en orina de 24 horas > 1,0 g; 12) Pacientes con trastornos mentales que no pueden cooperar con el tratamiento 26. Historial médico o evidencia de enfermedad que pueda interferir con los resultados de la prueba, evitar que el sujeto participe en todo el estudio, tratamiento anormal o valores de prueba de laboratorio u otras situaciones que el investigador crea que no son adecuadas para la inscripción. El investigador cree que existen otros riesgos potenciales t