Skojarzenie gemcytabiny, albuminy-paklitakselu, sintilimabu i bewacyzumabu w nieoperacyjnym raku pęcherzyka żółciowego

Kryteria przyjęcia:

1. Przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem podpisać pisemną świadomą zgodę 2. Mężczyzna lub kobieta ≥18 lat, ≤75 lat 3. Rak pęcherzyka żółciowego potwierdzony badaniem histologicznym lub cytologicznym 4. Brak wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej ( radioterapia, chemioterapia, celowana lub immunoterapia itp.) 5. Przewidywany czas przeżycia > 3 miesiące 6. Co najmniej 1 mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST1.1 7. Punktacja ECOG PS 0-1 8. Wystarczająca czynność narządu, pacjent musi spełniać następujące wskaźniki laboratoryjne:

1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/l i płytek krwi ≥ 90x109/l bez stosowania czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni;
2. Hemoglobina > 9 g/dl bez transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 21 dni;
3. Bilirubina całkowita ≤ 3 × górna granica normy (GGN);
4. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) są ≤2,5 × GGN (pacjenci z przerzutami do wątroby dopuszczają ALT lub AST ≤5×GGN);
5. Fosfataza alkaliczna (AKP) ≤2,5 × GGN
6. Klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min;
7. Dobra funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5-krotność GGN;
8. Prawidłowa czynność tarczycy, zdefiniowana jako hormon tyreotropowy (TSH ≤ 10) w prawidłowym zakresie; można również uwzględnić dysfunkcję tarczycy bez znaczenia klinicznego po suplementacji hormonu tarczycy.
9. Spektrum enzymów mięśnia sercowego mieści się w normalnym zakresie (takie jak proste nieprawidłowości laboratoryjne, które w ocenie badacza nie mają znaczenia klinicznego, również mogą wejść do tej grupy); 9. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszego leku badanego (dzień 1. cyklu 1), a wynik jest ujemny. Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może być potwierdzony jako negatywny, zostanie zlecony test ciążowy z krwi. Kobiety w wieku nieprodukcyjnym definiuje się jako kobiety po menopauzie od co najmniej 1 roku lub które przeszły chirurgiczną sterylizację lub histerektomię 10. Jeśli istnieje ryzyko zajścia w ciążę, wszyscy uczestnicy (niezależnie od płci) muszą stosować środki antykoncepcyjne, których roczny wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% przez cały okres leczenia do 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku

Kryteria wyłączenia:

1. Inne choroby nowotworowe poza drogami żółciowymi rozpoznane w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem (z wyłączeniem radykalnie wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub radykalnie wyciętego raka in situ, radykalnie wyleczonego raka brodawkowatego tarczycy można również uwzględnić po operacji) ;
2. Obecnie uczestniczące w interwencyjnym badaniu klinicznym lub przyjmujące inne badane leki lub używające urządzeń badawczych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem;
3. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (takiego jak stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby, glikokortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) wystąpiła przed podaniem pierwszej dawki. Terapie zastępcze (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne glikokortykosteroidy w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie są uważane za terapię ogólnoustrojową. Znana historia pierwotnego niedoboru odporności. Tylko pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał autoimmunologicznych muszą potwierdzić, czy zgodnie z oceną badacza występuje choroba autoimmunologiczna;
4. Czynne krwioplucie (wyplucie co najmniej 2,5 ml lub 1/2 łyżeczki świeżej krwi) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku oraz czynne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy przed podaniem;
5. Obrazowanie pokazuje inwazję guza/naciekanie dużych naczyń krwionośnych lub skłonność do krwawień ocenianą przez badaczy lub radiologów;
6. Przeszedł poważne leczenie chirurgiczne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku (z wyjątkiem operacji biopsji);
7. Ciężkie, niezagojone owrzodzenia lub złamania;
8. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) stosowanie aspiryny (>325 mg/dobę) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, o których wiadomo, że hamują czynność płytek krwi przez 10 kolejnych dni;
9. Obecne lub niedawno (w ciągu 10 dni przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku) leczenie doustnymi lub pozajelitowymi lekami przeciwkrzepliwymi lub trombolitycznymi w pełnej dawce przez 10 kolejnych dni Uwaga: Profilaktyczne stosowanie małych dawek leków przeciwzakrzepowych jest dozwolone: ​​pod warunkiem, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) czasu protrombinowego wynosi ≤1,5, w celach profilaktycznych dopuszczalne są małe dawki warfaryny (≤1 mg/d) i małe dawki heparyny (≤12 000 j./d) lub mała dawka aspiryny (≤100 mg/d) D);
10. Mają dziedziczną skłonność do krwawień lub zaburzenia krzepnięcia lub historię zakrzepicy;
11. Otrzymują ogólnoustrojową terapię glikokortykosteroidami (z wyłączeniem aerozolu do nosa, inhalacji lub innych miejscowych glikokortykoidów) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badania Uwaga: Dozwolone są fizjologiczne dawki glikokortykosteroidów (≤10 mg/dzień prednizon lub odpowiednik)
12. Występuje niekontrolowany klinicznie wysięk opłucnowy/wysięk brzuszny (można włączyć pacjentów, którzy nie wymagają drenażu lub przerwali drenaż na 3 dni bez znacznego wzrostu wysięku)
13. Znany allogeniczny przeszczep narządów (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych
14. Osoby, u których wiadomo, że są uczulone na składniki czynne lub pomocnicze badanego leku sintilimab, bewacyzumab, chlorowodorek gemcytabiny do wstrzykiwań, paklitaksel do wstrzykiwań (typ związany z albuminami)
15. Nie wyzdrowiał odpowiednio po jakiejkolwiek toksyczności i/lub powikłaniach wywołanych interwencją (tj. stopień ≤ 1 lub osiągnął poziom wyjściowy, z wyłączeniem zmęczenia lub łysienia) przed rozpoczęciem leczenia
16. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (tj. dodatni wynik na przeciwciała HIV 1/2)
17. Nieleczone czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatnie i wykrycie liczby kopii HBV-DNA powyżej górnej granicy normy laboratorium laboratoryjnego ośrodka badawczego)

Uwaga: Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy spełniają następujące kryteria, mogą również zostać zapisani:

1. Jeżeli miano wirusa HBV przed pierwszym podaniem wynosi <2,5×103 kopii/ml (500 IU/ml), pacjent powinien otrzymywać leczenie anty-HBV przez cały okres leczenia w ramach badania
2. Osoby, u których miano wirusa anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i HBV są niższe niż górna granica normy w dziale laboratoryjnym ośrodka badawczego, nie muszą otrzymywać profilaktyki leczenia anty-HBV, ale muszą być ściśle monitorowani. Monitorowanie reaktywacji wirusa 18. Osoby z aktywnym zakażeniem HCV (pozytywne przeciwciała HCV i poziom HCV-RNA wyższy niż dolna granica wykrywalności) 19. Z wyjątkiem osób, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką nowej szczepionki koronowej 20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią 21. krwawienia z żylaków przełyku lub żołądka spowodowane nadciśnieniem wrotnym w ciągu ostatnich 6 miesięcy; znane ciężkie (G3) żylaki w endoskopii w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem; objawy nadciśnienia wrotnego (w tym badanie obrazowe wykazało, że splenomegalia przekracza 10 cm, a liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100×109/l), a ryzyko krwawienia badacze ocenili jako wysokie 22. Jakiekolwiek krwawienia zagrażające życiu wystąpiły w ciągu ostatnich 3 miesięcy, w tym konieczność transfuzji krwi, zabiegu chirurgicznego lub terapii miejscowej, ciągła farmakoterapia 23. Tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich lub jakakolwiek inna poważna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie. Implantowany port żylny lub zakrzepica pochodząca z cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych, chyba że skrzeplina zostanie ustabilizowana po konwencjonalnym leczeniu przeciwzakrzepowym 24. Przebyta perforacja i/lub przetoka przewodu pokarmowego, niedrożność jelit (w tym niecałkowita niedrożność jelit wymagająca żywienia pozajelitowego), rozległa resekcja jelita (częściowa resekcja jelita grubego lub rozległa resekcja jelita cienkiego, powikłana przewlekłą biegunką) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub długotrwała przewlekła biegunka; 25. Obecność jakiejkolwiek poważnej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, takiej jak:

1) spoczynkowe EKG ma istotne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii, a objawy są ciężkie i niekontrolowane, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca powyżej II stopnia, arytmia komorowa lub migotanie przedsionków z przyspieszoną częstością komór 2) niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca, stopień ≥ 2 według New York Heart Association (NYHA) przewlekła niewydolność serca 3) jakakolwiek zakrzepica tętnicza, zatorowość lub niedokrwienie wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed wybranym leczeniem, np. itp.; 4) Po dużych operacjach chirurgicznych (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) lub niezagojonych ranach, owrzodzeniach lub złamaniach w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem. Pobrana biopsja tkanki lub inne drobne zabiegi chirurgiczne w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem nakłucia żyły do ​​wlewu dożylnego 5) Niezadowalająca kontrola ciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mmHg) 6) Aktywna gruźlica 7 ) Aktywna lub niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego 8) Klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień brzucha, niedrożność przewodu pokarmowego 9) Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe czynne zapalenie wątroby 10) Źle kontrolowana cukrzyca (stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG) > 10 mmol /L) 11) rutynowe badanie moczu podpowiada białko w moczu ≥ ++ i potwierdzona dobowa ilość białka w moczu > 1,0 g; 12) Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi, którzy nie mogą współpracować w leczeniu 26. Historia medyczna lub dowody choroby, które mogą wpływać na wyniki testu, uniemożliwiać uczestnikowi udział w całym badaniu, nieprawidłowe leczenie lub wyniki badań laboratoryjnych lub inne sytuacje, które zdaniem badacza nie są odpowiednie do włączenia. Badacz uważa, że ​​istnieją inne potencjalne zagrożenia t