Gemsitabiinin, albumiini-paklitakselin, sintilimabin ja bevasitsumabin yhdistelmä ei-leikkattavassa sappirakon syövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoita kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden toteuttamista. 2. Mies tai nainen ≥18-vuotias, ≤75-vuotias 3. Histologialla tai sytologialla varmistettu sappirakon syöpä 4. Ei aikaisempaa systeemistä kasvainhoitoa ( sädehoito, kemoterapia, kohdennettu tai immunoterapia jne.) 5. Odotettu eloonjäämisaika > 3 kuukautta 6. Vähintään 1 mitattavissa oleva leesio RECIST1.1-kriteerien mukaan 7. ECOG PS pisteet 0-1 8. Riittävä elimen toiminta, tutkittavan tulee täyttää seuraavat laboratorioindikaattorit:

1. Neutrofiilien (ANC) absoluuttinen arvo ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleet ≥ 90 x 109/l ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää viimeisen 14 päivän aikana;
2. Hemoglobiini > 9 g/dl ilman verensiirtoa tai erytropoietiinin käyttöä viimeisen 21 päivän aikana;
3. Kokonaisbilirubiini ≤ 3 × normaalin yläraja (ULN);
4. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ovat ≤ 2,5 × ULN (potilailla, joilla on maksametastaaseja, sallitaan ALT tai AST ≤5 × ULN);
5. Alkalinen fosfataasi (AKP) ≤ 2,5 × ULN
6. Kreatiniinin puhdistumanopeus (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla) ≥ 50 ml/min;
7. Hyvä hyytymistoiminto, joka määritellään kansainväliseksi normalisoiduksi suhteeksi (INR) tai protrombiiniajaksi (PT) ≤ 1,5 kertaa ULN;
8. Normaali kilpirauhasen toiminta, joka määritellään kilpirauhasta stimuloivaksi hormoniksi (TSH ≤ 10) normaalialueella; Kilpirauhasen vajaatoiminta, jolla ei ole kliinistä merkitystä kilpirauhashormonilisän jälkeen, voidaan myös sisällyttää.
9. Sydänlihaksen entsyymispektri on normaalilla alueella (kuten yksinkertaiset laboratoriopoikkeavuudet, joilla tutkija ei arvioi olevan kliinistä merkitystä, saavat tulla ryhmään); 9. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee tehdä virtsan tai seerumin raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista (syklin 1 päivä 1), ja tulos on negatiivinen. Jos virtsan raskaustestin tulosta ei voida vahvistaa negatiiviseksi, määrätään verikoe. Ei-hedelmöitysikäiset naiset määritellään postmenopausaaleiksi vähintään 1 vuoden ajan tai joille on tehty kirurginen sterilointi tai kohdunpoisto 10. Jos raskauden riski on olemassa, kaikkien koehenkilöiden (miehistä tai naisista riippumatta) on käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden vuotuinen epäonnistumisaste on alle 1 % koko hoitojakson ajan 120 päivään asti viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Muut sappiteiden ulkopuoliset pahanlaatuiset sairaudet, jotka on diagnosoitu 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa (pois lukien radikaalisti parantunut ihotyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä ja/tai radikaalisti resektoitu in situ karsinooma, radikaalisti parantunut kilpirauhasen papillaarisyöpä voidaan myös sisällyttää leikkauksen jälkeen) ;
2. Osallistut tällä hetkellä interventiohoitoon kliiniseen tutkimushoitoon tai saa muita tutkimuslääkkeitä tai käytä tutkimuslaitteita 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa;
3. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaati systeemistä hoitoa (kuten sairautta modifioivien lääkkeiden, glukokortikoidien tai immunosuppressanttien käyttöä), ilmaantui ennen ensimmäistä annosta. Korvaushoitoja (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologiset glukokortikoidit lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan hoitoon) ei pidetä systeemisenä hoitona. Tunnettu primaarinen immuunipuutos. Vain autoimmuunivasta-ainepositiivisten potilaiden on tutkijan arvion mukaan vahvistettava, onko kyseessä autoimmuunisairaus;
4. Aktiivinen hemoptysis (vähintään 2,5 ml tai 1/2 teelusikallisen tuoretta verta sylkeminen) 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa ja aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto 3 kuukauden sisällä ennen antoa;
5. Kuvaus osoittaa kasvainten tunkeutumisen/tunkeutumisen suuriin verisuoniin tai verenvuototaipumukseen, jonka tutkijat tai radiologit ovat arvioineet;
6. Sai suuren kirurgisen hoidon 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa (lukuun ottamatta koepalaleikkausta);
7. Vakavat parantumattomat haavahaavat tai murtumat;
8. Aspiriinin (>325 mg/vrk) tai muiden ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen saamista) käyttö 10 peräkkäisenä päivänä;
9. Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista) hoito täyden annoksen oraalisella tai parenteraalisella antikoagulantilla tai trombolyyttisellä aineella 10 peräkkäisenä päivänä Huomautus: Pienten antikoagulanttiannosten profylaktinen käyttö on sallittu: olettaen, että protrombiiniajan kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) on ≤1,5, pienet varfariiniannokset (≤1 mg/d) ja pienet hepariiniannokset ovat sallittuja profylaktisissa tarkoituksissa (≤12 000 U/d) tai pieniannoksinen aspiriini (≤100 mg/d) d);
10. sinulla on perinnöllinen verenvuototaipumus tai hyytymishäiriö tai sinulla on ollut tromboosi;
11. Saat systeemistä glukokortikoidihoitoa (lukuun ottamatta nenäsumutetta, inhalaatiota tai muita paikallisia glukokortikoidireittejä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta Huomautus: Glukokortikoidien fysiologiset annokset ovat sallittuja (≤10 mg/vrk) prednisoni tai vastaava)
12. On kliinisesti hallitsematon keuhkopussin effuusio/vatsan effuusio (potilaat, jotka eivät tarvitse vedenpoistoa tai lopettaa vedenpoiston 3 päiväksi ilman merkittävää effuusion lisääntymistä, voidaan ottaa mukaan)
13. Tunnettu allogeeninen elinsiirto (paitsi sarveiskalvonsiirto) tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto
14. Henkilöt, joiden tiedetään olevan allergisia tutkimuslääkkeen sintilimabille, bevasitsumabille, gemsitabiinihydrokloridille injektiota varten, paklitakselille injektiota varten (albumiiniin sitoutunut tyyppi)
15. Ei ole toipunut riittävästi mistään toimenpiteen aiheuttamasta toksisuudesta ja/tai komplikaatioista (eli ≤ aste 1 tai saavuttanut lähtötason, lukuun ottamatta väsymystä tai hiustenlähtöä) ennen hoidon aloittamista
16. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (eli HIV 1/2 vasta-ainepositiivinen)
17. Hoitamaton aktiivinen B-hepatiitti (määritelty HBsAg-positiiviseksi ja HBV-DNA-kopioluvun havaitseminen suurempi kuin tutkimuskeskuksen laboratoriolaboratorion normaaliarvon yläraja)

Huomautus: Hepatiitti B -potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, voidaan myös ilmoittautua:

1. Jos HBV-viruskuorma ennen ensimmäistä antoa on <2,5 × 103 kopiota/ml (500 IU/ml), potilaan tulee saada anti-HBV-hoitoa koko tutkimushoitojakson ajan.
2. Koehenkilöille, joiden anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) ja HBV viruskuorma on pienempi kuin normaaliarvon yläraja tutkimuskeskuksen laboratorioosastolla, heidän ei tarvitse saada ennaltaehkäisevää anti-HBV-hoitoa, mutta niitä on seurattava tarkasti. Viruksen uudelleenaktivoitumisen seuranta 18. Koehenkilöt, joilla on aktiivinen HCV-infektio (HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA-taso korkeampi kuin alaraja) 19. Lukuun ottamatta niitä, jotka ovat saaneet eläviä heikennettyjä rokotteita 4 viikon sisällä ennen uuden kruunurokotteen ensimmäistä annosta 20. Raskaana olevat tai imettävät naiset 21. portaaliverenpaineen aiheuttamat ruokatorven tai mahalaukun suonikohjujen verenvuototapahtumat viimeisen 6 kuukauden aikana; tunnetut vakavat (G3) suonikohjut endoskopiassa 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa; näyttöä portaalihypertensiosta (mukaan lukien Kuvantamistutkimus paljasti, että splenomegalian pituus ylittää 10 cm ja verihiutaleet ovat alle 100 × 109/l), ja tutkijat arvioivat verenvuotoriskin korkeaksi 22. Henkeä uhkaavia verenvuototapahtumia on esiintynyt viimeisen kolmen kuukauden aikana, mukaan lukien verensiirtohoidon, leikkauksen tai paikallishoidon tarve, jatkuva lääkehoito 23. Valtimo- ja laskimotromboemboliset tapahtumat viimeisen 6 kuukauden aikana, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, keuhkoembolia, syvä laskimotukos tai mikä tahansa muu vakava aiempi tromboembolia. Implantoitava laskimoportti- tai katetriperäinen tromboosi tai pintalaskimotukos, ellei veritulppa ole stabiloitunut tavanomaisen antikoagulanttihoidon jälkeen 24. Aiempi maha-suolikanavan perforaatio ja/tai fisteli, suolitukos (mukaan lukien epätäydellinen suolitukos, joka vaatii parenteraalista ravintoa), laaja suolen resektio (osittainen paksusuolen resektio tai laaja ohutsuolen resektio, komplisoitunut krooninen ripuli) viimeisen 6 kuukauden aikana, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai pitkäaikainen krooninen ripuli; 25. Minkä tahansa vakavan tai hallitsemattoman systeemisen sairauden esiintyminen, kuten:

1) Lepo-EKG:ssä on merkittäviä poikkeavuuksia rytmi-, johtumis- tai morfologiassa, ja oireet ovat vakavia ja hallitsemattomia, kuten täydellinen vasemman nipun haarakatkos, sydänkatkos yli toisen asteen, kammioarytmia tai nopea kammiotaajuus eteisvärinä 2) Epästabiili angina, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, New York Heart Associationin (NYHA) aste ≥ 2 krooninen sydämen vajaatoiminta 3) Mikä tahansa valtimotukos, embolia tai iskemia on ilmennyt 6 kuukauden sisällä ennen valittua hoitoa, kuten sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, jne.; 4) saanut suuret kirurgiset leikkaukset (kraniotomia, torakotomia tai laparotomia) tai parantumattomia haavoja, haavaumia tai murtumia 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa. Vastaanotettu kudosbiopsia tai muut pienet kirurgiset toimenpiteet 7 vuorokauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, paitsi laskimonsisäistä infuusiota varten 5) Epätyydyttävä verenpaineen hallinta (systolinen verenpaine > 140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg) 6) Aktiivinen tuberkuloosi 7 ) Aktiivinen tai hallitsematon infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa 8) Kliinisesti aktiivinen divertikuliitti, vatsan paise, maha-suolikanavan tukos 9) Maksasairaus, kuten kirroosi, dekompensoitunut maksasairaus, akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti 10) Huonosti hallinnassa oleva diabetes (paastoverensokeri (FBG) > 10mmol) /L) 11) Virtsarutiini kehottaa virtsan proteiinia ≥ ++ ja vahvistettu 24 tunnin virtsan proteiinimäärä > 1,0 g; 12) Mielenterveysongelmista kärsivät potilaat, jotka eivät pysty yhteistyöhön hoidon kanssa 26. Lääketieteellinen historia tai sairauden näyttö, joka saattaa häiritä testituloksia, estää tutkittavaa osallistumasta koko tutkimukseen, poikkeavat hoito- tai laboratoriotestiarvot tai muut tilanteet, jotka tutkijan mielestä eivät ole sopivia ilmoittautumiseen. Tutkija uskoo, että muita mahdollisia riskejä t