Kombination av gemcitabin, albumin-paklitaxel, sintilimab och bevacizumab vid inoperabel gallblåscancer

Inklusionskriterier:

1. Underteckna ett skriftligt informerat samtycke före genomförandet av några prövningsrelaterade förfaranden 2. Man eller kvinna ≥18 år, ≤75 år 3. Gallblåscancercinom bekräftat av histologi eller cytologi 4. Ingen tidigare systemisk antitumörbehandling ( strålbehandling, kemoterapi, målinriktad eller immunterapi etc.) 5. Förväntad överlevnadstid > 3 månader 6. Minst 1 mätbar lesion enligt RECIST1.1-kriterier 7. ECOG PS-poäng på 0-1 8. Tillräcklig organfunktion, försökspersonen måste uppfylla följande laboratorieindikatorer:

1. Absolut värde för neutrofiler (ANC) ≥ 1,5x109/L och blodplättar ≥ 90×109/L utan användning av granulocytkolonistimulerande faktor under de senaste 14 dagarna;
2. Hemoglobin > 9g/dL utan blodtransfusion eller användning av erytropoietin under de senaste 21 dagarna;
3. Totalt bilirubin ≤ 3 × övre normalgräns (ULN);
4. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) är ≤2,5×ULN (patienter med levermetastaser tillåts ALAT eller ASAT ≤5×ULN);
5. Alkaliskt fosfatas (AKP) ≤2,5×ULN
6. Kreatininclearance-hastighet (beräknad med Cockcroft-Gault-formeln) ≥ 50 ml/min;
7. Bra koagulationsfunktion, definierad som internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 gånger ULN;
8. Normal sköldkörtelfunktion, definierad som sköldkörtelstimulerande hormon (TSH ≤ 10) inom normalområdet; tyreoideadysfunktion utan klinisk betydelse efter sköldkörtelhormontillskott kan också ingå.
9. Myokardens enzymspektrum ligger inom det normala intervallet (såsom enkla laboratorieavvikelser som av utredaren bedöms sakna klinisk betydelse tillåts också komma in i gruppen); 9. För kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör de få ett urin- eller serumgraviditetstest inom 3 dagar innan de får den första studieläkemedlets administrering (dag 1 i cykel 1) och resultatet är negativt. Om resultatet av uringraviditetstestet inte kan bekräftas negativt, kommer ett blodgraviditetstest att beställas. Kvinnor i icke-reproduktiv ålder definieras som postmenopausala i minst 1 år, eller som har genomgått kirurgisk sterilisering eller hysterektomi 10. Om det finns risk för graviditet måste alla försökspersoner (oavsett man eller kvinna) använda preventivmedel med en årlig misslyckandefrekvens på mindre än 1 % under hela behandlingsperioden fram till 120 dagar efter den senaste studieläkemedlets administrering

Exklusions kriterier:

1. Andra maligna sjukdomar utanför gallvägarna diagnostiserade inom 5 år före den första administreringen (exklusive radikalt botat hudbasalcellscancer, skivepitelcancer i huden och/eller radikalt resekerat karcinom in situ, radikalt botat sköldkörtelpapillärkarcinom kan också inkluderas efter operation) ;
2. För närvarande deltar i interventionell klinisk forskningsbehandling, eller tar emot andra forskningsläkemedel eller använder forskningsutrustning inom 4 veckor före den första administreringen;
3. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling (såsom användning av sjukdomsmodifierande läkemedel, glukokortikoider eller immunsuppressiva medel) inträffade före den första dosen. Ersättningsterapier (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologiska glukokortikoider för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara systemisk terapi. Känd historia av primär immunbrist. Endast patienter med autoimmuna antikroppspositiva behöver bekräfta om det finns en autoimmun sjukdom enligt utredarens bedömning;
4. Aktiv hemoptys (spotta upp minst 2,5 ml eller 1/2 tesked färskt blod) inom 3 månader före den första studieläkemedlets administrering, och aktiv gastrointestinal blödning inom 3 månader före administrering;
5. Avbildning visar tumörinvasion/infiltration av stora blodkärl eller blödningstendens bedömd av forskare eller radiologer;
6. Fick större kirurgisk behandling inom 4 veckor före den första studieläkemedlets administrering (förutom operation för biopsi);
7. Allvarliga oläkta sår eller frakturer;
8. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före mottagande av den första dosen av studieläkemedlet) användning av acetylsalicylsyra (>325 mg/dag) eller andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel som är kända för att hämma trombocytfunktionen i 10 dagar i följd;
9. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före mottagande av den första dosen av studieläkemedlet) behandling med full dos oralt eller parenteralt antikoagulantia eller trombolytika under 10 dagar i följd. Obs: Profylaktisk användning av små doser av antikoagulantia är tillåten: under förutsättning att internationellt normaliserat förhållande (INR) av protrombintiden är ≤1,5, små doser warfarin (≤1 mg/d) och låga doser heparin är tillåtna för profylaktiska ändamål (≤12 000 U/d) eller lågdos acetylsalicylsyra (≤100mg/ d);
10. Har ärftlig blödningstendens eller koagulationsstörning, eller historia av trombos;
11. Får systemisk glukokortikoidbehandling (exklusive nässpray, inhalation eller andra vägar av topikal glukokortikoid) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 4 veckor före den första dosen av studien Obs: Fysiologiska doser av glukokortikoider är tillåtna (≤10 mg/dag av prednison eller motsvarande)
12. Det finns kliniskt okontrollerbar pleurautgjutning/abdominal utgjutning (patienter som inte behöver dränera eller stoppa dräneringen i 3 dagar utan signifikant ökning av utgjutningen kan inkluderas)
13. Känd allogen organtransplantation (förutom hornhinnetransplantation) eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation
14. De som är kända för att vara allergiska mot aktiva ingredienser eller hjälpämnen i studieläkemedlet sintilimab, bevacizumab, gemcitabinhydroklorid för injektion, paklitaxel för injektion (albuminbunden typ)
15. Har inte återhämtat sig tillräckligt från någon interventionsinducerad toxicitet och/eller komplikationer (dvs. ≤ grad 1 eller nått baslinjen, exklusive trötthet eller alopeci) innan behandlingen påbörjades
16. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) infektion (dvs HIV 1/2 antikropp positiv)
17. Obehandlad aktiv hepatit B (definierad som HBsAg-positiv och detektering av HBV-DNA-kopiatal större än den övre gränsen för normalvärdet för forskningscentrets laboratorielaboratorium)

Obs: Hepatit B-personer som uppfyller följande kriterier kan också registreras:

1. Om HBV-virusmängden före den första administreringen är <2,5×103 kopior/ml (500 IE/ml), bör patienten få anti-HBV-behandling under hela studiens behandlingsperiod
2. För försökspersoner vars anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) och HBV virusmängd är mindre än den övre gränsen för normalvärdet på forskningscentrets laboratorieavdelning, behöver de inte få förebyggande anti-HBV-behandling, men de måste övervakas noggrant. Övervakning av viral reaktivering 18. Försökspersoner med aktiv HCV-infektion (HCV-antikroppspositiv och HCV-RNA-nivå högre än den nedre detektionsgränsen) 19. Förutom de som har fått levande försvagade vacciner inom 4 veckor före den första dosen av det nya kronvaccinet 20. Gravida eller ammande kvinnor 21. Esofageal eller gastrisk variceal blödning orsakad av portal hypertoni under de senaste 6 månaderna; kända allvarliga (G3) varicer vid endoskopi inom 3 månader före den första administreringen; bevis på portal hypertoni (inklusive bildbehandling visade att längden av splenomegali överstiger 10 cm och att blodplättarna är mindre än 100×109/L), och forskarna utvärderade risken för blödning som hög 22. Eventuella livshotande blödningar inträffade under de senaste 3 månaderna, inklusive behov av blodtransfusionsbehandling, kirurgi eller lokal terapi, kontinuerlig läkemedelsbehandling 23. Arteriella och venösa tromboemboliska händelser under de senaste 6 månaderna, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack, lungemboli, djup ventrombos eller någon annan allvarlig historia av tromboembolism. Implanterbar venport eller kateterhärledd trombos, eller ytlig ventrombos, om inte tromben stabiliseras efter konventionell antikoagulantbehandling 24. Historik med gastrointestinal perforation och/eller fistel, tarmobstruktion (inklusive ofullständig tarmobstruktion som kräver parenteral näring), omfattande tarmresektion (partiell tjocktarmsresektion eller omfattande tunntarmsresektion, komplicerad av kronisk diarré) under de senaste 6 månaderna, Crohns kolit, ulcerosa , eller långvarig kronisk diarré; 25. Förekomst av någon allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, såsom:

1) Vilo-EKG har betydande avvikelser i rytm, ledning eller morfologi, och symtomen är svåra och okontrollerbara, såsom komplett vänster grenblock, hjärtblock över andra graden, ventrikulär arytmi eller med snabb ventrikulär frekvens förmaksflimmer 2) Instabil angina, kongestiv hjärtsvikt, New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2 kronisk hjärtsvikt 3) Eventuell arteriell trombos, emboli eller ischemi inträffade inom 6 månader före den valda behandlingen, såsom hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack, etc.; 4) Fick större kirurgiska operationer (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) eller oläkta sår, sår eller frakturer inom 4 veckor före den första administreringen. Fick vävnadsbiopsi eller andra mindre kirurgiska ingrepp inom 7 dagar före första dosen, förutom venpunktion för intravenös infusion 5) Otillfredsställande blodtryckskontroll (systoliskt blodtryck > 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg) 6) Aktiv tuberkulos 7 ) Aktiv eller okontrollerad infektion som kräver systemisk terapi 8) Kliniskt aktiv divertikulit, abdominal abscess, gastrointestinala obstruktion 9) Leversjukdom som cirros, dekompenserad leversjukdom, akut eller kronisk aktiv hepatit 10) Dåligt kontrollerad diabetes (fastande blodsocker (FBG) > 10mG /L) 11) Urinrutin ger urinprotein ≥ ++ och bekräftad 24-timmars urinproteinmängd > 1,0 g; 12) Patienter med psykiska störningar som inte kan samarbeta med behandlingen 26. Medicinsk historia eller sjukdomsbevis som kan störa testresultaten, hindra försökspersonen från att delta i hela studien, onormal behandling eller laboratorietestvärden eller andra situationer som utredaren anser inte är lämpliga för inskrivning. Utredaren anser att det finns andra potentiella risker t