Kombination af Gemcitabin, Albumin-paclitaxel, Sintilimab og Bevacizumab ved uoperabel galdeblærekræft

Inklusionskriterier:

1. Inden implementering af forsøgsrelaterede procedurer, underskriv et skriftligt informeret samtykke 2. Mand eller kvinde ≥18 år, ≤75 år 3. Galdeblærekarcinom bekræftet af histologi eller cytologi 4. Ingen tidligere systemisk antitumorbehandling ( strålebehandling, kemoterapi, målrettet eller immunterapi osv.) 5. Forventet overlevelsestid > 3 måneder 6. Mindst 1 målbar læsion i henhold til RECIST1.1-kriterier 7. ECOG PS-score på 0-1 8. Tilstrækkelig organfunktion, forsøgspersonen skal opfylde følgende laboratorieindikatorer:

1. Absolut værdi af neutrofiler (ANC) ≥ 1,5x109/L og blodplader ≥ 90×109/L uden brug af granulocytkolonistimulerende faktor i de seneste 14 dage;
2. Hæmoglobin > 9 g/dL uden blodtransfusion eller brug af erythropoietin inden for de seneste 21 dage;
3. Total bilirubin ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN);
4. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) er ≤2,5×ULN (patienter med levermetastaser er tilladt ALT eller ASAT ≤5×ULN);
5. Alkalisk fosfatase (AKP) ≤2,5×ULN
6. Kreatinin-clearance-hastighed (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) ≥ 50 ml/min;
7. God koagulationsfunktion, defineret som internationalt normaliseret forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 gange ULN;
8. Normal skjoldbruskkirtelfunktion, defineret som thyreoidea-stimulerende hormon (TSH ≤ 10) inden for det normale område; thyreoidea dysfunktion uden klinisk betydning efter tilskud af thyreoideahormon kan også indgå.
9. Myokardieenzymspektrum er inden for det normale område (såsom simple laboratorieabnormaliteter, der af investigator vurderes at have ingen klinisk betydning, får også lov til at komme ind i gruppen); 9. For kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør de modtage en urin- eller serumgraviditetstest inden for 3 dage før de får den første administration af studielægemidlet (dag 1 i cyklus 1), og resultatet er negativt. Hvis resultatet af uringraviditetstesten ikke kan bekræftes negativt, vil der blive bestilt en blodgraviditetstest. Kvinder i ikke-reproduktiv alder defineres som postmenopausale i mindst 1 år, eller som har gennemgået kirurgisk sterilisation eller hysterektomi 10. Hvis der er risiko for graviditet, skal alle forsøgspersoner (uanset mand eller kvinde) bruge svangerskabsforebyggende foranstaltninger med en årlig fejlrate på mindre end 1 % i hele behandlingsperioden indtil 120 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

1. Andre maligne sygdomme uden for galdevejene diagnosticeret inden for 5 år før den første administration (undtagen radikalt helbredt hudbasalcellecarcinom, hudpladecellecarcinom og/eller radikalt resekeret carcinom in situ, radikalt helbredt skjoldbruskkirtelpapillærkarcinom kan også inkluderes efter operationen) ;
2. Deltager i øjeblikket i interventionel klinisk forskningsbehandling, eller modtager andre forskningslægemidler eller bruger forskningsudstyr inden for 4 uger før den første administration;
3. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (såsom brug af sygdomsmodificerende lægemidler, glukokortikoider eller immunsuppressiva) opstod før den første dosis. Erstatningsterapier (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologiske glukokortikoider mod binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk terapi. Kendt historie med primær immundefekt. Kun patienter med autoimmune antistofpositive behøver at bekræfte, om der er en autoimmun sygdom ifølge investigatorens vurdering;
4. Aktiv hæmoptyse (udspytning af mindst 2,5 ml eller 1/2 tsk frisk blod) inden for 3 måneder før den første indgivelse af undersøgelseslægemiddel, og aktiv gastrointestinal blødning inden for 3 måneder før administration;
5. Billeddiagnostik viser tumorinvasion/infiltration af store blodkar eller blødningstendens vurderet af forskere eller radiologer;
6. Modtog større kirurgisk behandling inden for 4 uger før den første administration af studielægemidlet (bortset fra operation for biopsi);
7. Alvorlige uhelede sår eller frakturer;
8. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet) brug af aspirin (>325 mg/dag) eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, der vides at hæmme trombocytfunktionen i 10 på hinanden følgende dage;
9. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet) behandling med fulddosis oralt eller parenteralt antikoagulant eller trombolytisk middel i 10 på hinanden følgende dage Bemærk: Profylaktisk brug af små doser antikoagulantia er tilladt: forudsat at international normaliseret ratio (INR) af protrombintid er ≤1,5, små doser warfarin (≤1 mg/d) og lave doser heparin er tilladt til profylaktiske formål (≤12.000 U/d) eller lavdosis aspirin (≤100mg/d. d);
10. Har arvelig blødningstendens eller koagulationsforstyrrelse, eller historie med trombose;
11. Modtager systemisk glukokortikoidbehandling (undtagen næsespray, inhalation eller andre veje for topisk glukokortikoid) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsen Bemærk: Fysiologiske doser af glukokortikoider er tilladt (≤10 mg/dag pr. prednison eller tilsvarende)
12. Der er klinisk ukontrollerbar pleural effusion/abdominal effusion (patienter, der ikke har brug for dræning eller stopper dræning i 3 dage uden signifikant stigning i effusion, kan tilmeldes)
13. Kendt allogen organtransplantation (undtagen hornhindetransplantation) eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation
14. De, der er kendt for at være allergiske over for aktive ingredienser eller hjælpestoffer i undersøgelseslægemidlet sintilimab, bevacizumab, gemcitabinhydrochlorid til injektion, paclitaxel til injektion (albuminbundet type)
15. Er ikke kommet sig tilstrækkeligt fra nogen interventionsinduceret toksicitet og/eller komplikationer (dvs. ≤ grad 1 eller nået baseline, eksklusive træthed eller alopeci) før påbegyndelse af behandling
16. Kendt historie med human immundefekt virus (HIV) infektion (dvs. HIV 1/2 antistof positiv)
17. Ubehandlet aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg-positiv og påvisning af HBV-DNA-kopital større end den øvre grænse for normalværdien for forskningscentrets laboratorielaboratorium)

Bemærk: Hepatitis B-personer, der opfylder følgende kriterier, kan også tilmeldes:

1. Hvis HBV-virusmængden før den første administration er <2,5×103 kopier/ml (500 IE/ml), skal forsøgspersonen modtage anti-HBV-behandling under hele undersøgelsesbehandlingsperioden
2. For forsøgspersoner, hvis anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) og HBV virusmængde er mindre end den øvre grænse for normal værdi i forskningscentrets laboratorieafdeling, behøver de ikke at modtage forebyggende anti-HBV-behandling, men de skal overvåges nøje. Monitorering for viral reaktivering 18. Forsøgspersoner med aktiv HCV-infektion (HCV-antistofpositive og HCV-RNA-niveau højere end den nedre detektionsgrænse) 19. Bortset fra dem, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 4 uger før den første dosis af den nye kronevaccine 20. Gravide eller ammende kvinder 21. Esophageal eller gastrisk variceal blødning forårsaget af portal hypertension inden for de seneste 6 måneder; kendte alvorlige (G3) varicer i endoskopi inden for 3 måneder før den første administration; tegn på portal hypertension (herunder billeddiagnostisk undersøgelse viste, at længden af ​​splenomegali overstiger 10 cm, og blodpladerne er mindre end 100×109/L), og forskerne vurderede risikoen for blødning som høj 22. Eventuelle livstruende blødningshændelser er opstået inden for de seneste 3 måneder, inklusive behov for blodtransfusionsbehandling, kirurgi eller lokal terapi, kontinuerlig lægemiddelbehandling 23. Arterielle og venøse tromboemboliske hændelser inden for de seneste 6 måneder, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, lungeemboli, dyb venetrombose eller anden alvorlig tromboembolisme i anamnesen. Implanterbar veneport eller kateterafledt trombose eller overfladisk venetrombose, medmindre tromben er stabiliseret efter konventionel antikoagulantbehandling 24. Anamnese med gastrointestinal perforation og/eller fistel, intestinal obstruktion (herunder ufuldstændig intestinal obstruktion, der kræver parenteral ernæring), omfattende tarmresektion (partiel colon resektion eller omfattende tyndtarmsresektion, kompliceret af kronisk diarré) inden for de seneste 6 måneder, Crohns colitis, ulcerosa , eller langvarig kronisk diarré; 25. Tilstedeværelse af enhver alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, såsom:

1) Hvile-EKG har betydelige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi, og symptomerne er alvorlige og ukontrollerbare, såsom komplet venstre grenblok, hjerteblok over anden grad, ventrikulær arytmi eller med hurtig ventrikulær hastighed atrieflimren 2) Ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2 kronisk hjertesvigt 3) Enhver arteriel trombose, emboli eller iskæmi opstod inden for 6 måneder før den valgte behandling, såsom myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, etc.; 4) Modtaget større kirurgiske operationer (kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi) eller uhelede sår, sår eller frakturer inden for 4 uger før den første administration. Modtaget vævsbiopsi eller andre mindre kirurgiske indgreb inden for 7 dage før første dosis, bortset fra venepunktur til intravenøs infusion 5) Utilfredsstillende blodtrykskontrol (systolisk blodtryk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg) 6) Aktiv tuberkulose 7 ) Aktiv eller ukontrolleret infektion, der kræver systemisk terapi 8) Klinisk aktiv diverticulitis, abdominal absces, gastrointestinal obstruktion 9) Leversygdom som skrumpelever, dekompenseret leversygdom, akut eller kronisk aktiv hepatitis 10) Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker (FBG) > 10mG) /L) 11) Urinrutine giver urinprotein ≥ ++ og bekræftet 24-timers urinproteinmængde > 1,0 g; 12) Patienter med psykiske lidelser, som ikke kan samarbejde om behandling 26. Sygehistorie eller sygdomsbevis, der kan interferere med testresultaterne, forhindre forsøgspersonen i at deltage i hele undersøgelsen, unormal behandling eller laboratorietestværdier eller andre situationer, som efterforskeren mener ikke er egnede til tilmelding. Efterforskeren mener, at der er andre potentielle risici t