注射用IMM0306联合来那度胺的临床研究

纳入标准：

• 1）患者应自愿签署知情同意书，了解本研究并愿意遵守研究方案并愿意完成所有研究程序；
• 2）男女不限，年龄≥18周岁；
• 3）Ib期：经组织病理学诊断符合2016年WHO淋巴肿瘤分类标准的CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区B细胞淋巴瘤（MZL）等。 其中，惰性B-NHL必须至少失败1线标准方案，而侵袭性B-NHL必须至少失败2线标准方案。 至少一种含有抗CD20单克隆抗体的单一疗法或联合疗法；

IIa期：CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），组织病理学诊断符合2016年WHO淋巴肿瘤分类标准的以下亚型：

队列 1 适应症：复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL，1-3a 级），2 L； 纳入标准：1）组织病理学诊断为 CD20 阳性的 FL 经含抗 CD20 单克隆抗体单药或联合方案一线治疗失败；队列 2 适应症：复发/难治性边缘区淋巴瘤 (MZL)，2L

MZL的分类：

• 脾MZL
• Lymph node MZL Extramodal (MALT) 纳入标准：1）经组织病理学诊断为 CD20 阳性的 MZL 在采用含抗 CD20 单克隆抗体单药或联合方案一线治疗后失败队列 3 适应症：复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL） ), 2 L 注：包括滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL 纳入标准：1）组织病理学诊断为CD20阳性的DLBCL 含抗CD20单克隆抗体单药或联合方案一线治疗后失败注：复发定义为缓解后疾病进展（CR 或 PR）经过充分治疗，并且至少采用一种含有抗 CD20 的方案；难治性定义为在使用含有抗 CD20 的方案充分治疗后未能达到反应，或在治疗期间/完成充分治疗后 6 个月内出现疾病进展（PD 或 SD）。

基于Ib期研究的安全性和有效性数据，IIa期研究的适应症可能会有所调整，包括增加需要确定疗效的新适应症（例如，包括但不限于华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤）或删除适应症（例如，包括但不限于 DLBCL）。

• 4)至少有一个可测量的肿瘤病灶。 可测量病灶（2014卢加诺淋巴瘤疗效评价标准（详见））：淋巴结最长径＞15mm，结外病灶＞10mm；如果已证明疾病进展，则认为先前接受局部治疗（例如放疗）的病灶是可测量的；
• 5）东部肿瘤合作组（ECOG）体能状态0-2；
• 6）预计生存期至少3个月；
• 7)既往抗肿瘤治疗与本研究首次给药间隔必须满足以下条件： 既往抗CD20单克隆抗体治疗且停药期大于4周；洗脱期超过 4 周的既往 CAR-T 细胞疗法；既往接受过化疗药物的患者应停药4周以上；既往接受过小分子靶向治疗的患者应停药4周以上；既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者应停药 8 周以上；既往接受过手术、放疗等抗肿瘤药物治疗（包括大分子靶向药物、免疫调节剂、抗肿瘤作用明确且有非霍奇金淋巴瘤适应症的中药产品等）的患者间隔时间应大于4周；
• 8)既往抗癌治疗的毒性已恢复至CTCAE v5.0≤1级（残留脱发效应除外）或基线；
• 9)足够的器官和造血功能：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L（首剂前1周内无白细胞减少的短效药物，首剂前3周内无白细胞减少的长效药物);血小板≥90×109/L（患者在首次给药前2周内未接受过血小板输注治疗和血小板生成素（TPO）治疗）；血红蛋白 ≥ 90 g/L（患者在首次给药前 2 周内未接受过红细胞输注治疗或促红细胞生成素 (EPO) 治疗）；血清肌酐（公式见附表2）≤1.5倍正常值上限（ULN）或内源性肌酐清除率（CCr）≥50mL/min；基线时尿液试纸检测尿蛋白≥2+的受试者，进行24小时尿蛋白定量检测，结果<1g；对于没有肝脏受累的患者，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ ULN 的 3.0 倍；对于有肝脏受累的患者，AST 和 ALT ≤ ULN 的 5.0 倍；血清总胆红素 (TBIL) ≤ ULN 的 1.5 倍；国际标准化比值（INR）≤2倍ULN，或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN；
• 10) 有生育能力的女性患者必须在首次给药前 7 天内血妊娠试验阴性；任何有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个研究期间和最后一次研究药物给药后的 6 个月内使用有效的避孕方法。 （详情见附件七）

排除标准：

• 1）当前或既往患有原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）或继发性中枢神经系统受累的患者。 有中枢神经系统症状的患者必须进行腰椎穿刺和磁共振成像（MRI）排除；
• 2)首次给药前100天内接受过异基因造血干细胞移植或其他器官移植或接受过自体造血干细胞移植的患者；
• 3)在首次给药前4周内或计划在研究期间接种过减毒活疫苗的患者；
• 4）最近5年内有恶性肿瘤病史的患者，皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤、宫颈原位癌完全治愈的患者和/或患有任何恶性肿瘤的患者除外癌症已被无病治愈或至少连续 5 年无病；
• 5）患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的病史（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症、血管炎、肾小球肾炎等）或高危患者。 但是，如果研究者评估病情稳定，则以下患者可考虑入组： 仅需要激素替代疗法的自身免疫性甲状腺功能减退症；不需要全身治疗的皮肤病（如湿疹、皮疹占体表面积的10%以下）；
• 6)首次给药前28天内接受过大手术或预计在本研究期间接受大手术的患者；
• 7)筛选前6个月内有深静脉栓塞或肺动脉栓塞的受试者；
• 8) 在首次给药前 7 天内或研究期间需要全身性皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松或等效剂量）或其他免疫抑制剂治疗的受试者，通过鼻腔喷雾、吸入或其他途径给药的局部糖皮质激素除外, 或生理剂量的全身性糖皮质激素；
• 9)需要长期口服阿司匹林或其他非甾体类抗炎药、氯吡格雷等抑制血小板聚集药物的患者（经研究者评估符合纳入标准可暂停治疗的患者除外）；
• 10) 当前患有间质性肺病或肺炎、活动性肺结核感染者；
• 11) 合并全身性疾病经治疗后不能稳定控制的患者，如糖尿病、严重器质性心脑血管疾病；
• 12）患者心脏符合下列条件之一：左心室射血分数（LVEF）≤55%；纽约心脏协会 (NYHA) 的充血性心力衰竭或活动性心脏病（见附录 3）II 级或以上；需要治疗的严重心律失常（经研究者判断为对研究无影响的心房颤动和阵发性室上性心动过速除外）； QTc间期男性≥450ms，女性≥470ms（QTc公式见附录4）；给药前6个月内有过心肌梗死或搭桥或支架手术；研究者判断不适合入组的其他心脏病；
• 13)人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者，筛查时乙肝表面抗原(HBsAg)和/或乙肝核心抗体(HBcAb)阳性，HBV-DNA检测下限以上；筛选时HCV抗体阳性且HCV-RNA高于检测下限；
• 14)筛查时出现无法控制的严重活动性感染的证据（如败血症、菌血症、真菌血症、病毒血症等）；
• 15) 已知先前对大分子蛋白制剂/单克隆抗体和研究产品的任何成分有严重过敏反应（CTCAE v5.0 等级≥3）的受试者；
• 16) 在本研究首次给药前4周内参加过其他介入性药物或医疗器械临床研究或正在接受其他临床研究治疗（非介入性研究除外）的受试者；
• 17)既往有明确的神经或精神障碍病史，如癫痫、痴呆、依从性差的患者；
• 18)孕妇或哺乳期妇女；
• 19)6个月内有中风或颅内出血病史者；
• 20) 6个月内有活动性或有消化道出血记录的患者（如食管或胃底静脉曲张、溃疡出血）；
• 21)研究者认为因其他原因不能参加本研究的患者，如筛选时疾病进展较快等。