Badanie kliniczne IMM0306 do wstrzykiwań w połączeniu z lenalidomidem

Kryteria przyjęcia:

• 1) Pacjenci powinni dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody, zrozumieć badanie i być chętni do przestrzegania protokołu oraz gotowi do ukończenia wszystkich procedur badania;
• 2)Mężczyzna lub kobieta, w wieku ≥ 18 lat;
• 3) Faza Ib: CD20-dodatni chłoniak nieziarniczy z komórek B (B-NHL) zdiagnozowany histopatologicznie i spełniający kryteria klasyfikacji nowotworów układu limfatycznego WHO z 2016 r., w tym między innymi rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL), chłoniak grudkowy (FL), chłoniak z komórek płaszcza (MCL), chłoniak strefy brzeżnej z komórek B (MZL) itp. Wśród nich leniwy B-NHL musiał zawieść co najmniej 1 linię standardowego schematu, a agresywny B-NHL musiał zawieść 2 lub więcej linii standardowego schematu. Co najmniej jeden schemat zawierający przeciwciało monoklonalne anty-CD20 w monoterapii lub w kombinacji;

Faza IIa: CD20-dodatni chłoniak nieziarniczy z komórek B (B-NHL) następujących podtypów rozpoznany histopatologicznie, spełniający kryteria klasyfikacji nowotworów układu chłonnego WHO z 2016 r.:

Kohorta 1 Wskazania: Nawracający/oporny chłoniak grudkowy (FL, stopień 1-3a), 2 L Kryteria włączenia: 1) Potwierdzony histopatologicznie FL CD20-dodatni Niepowodzenie po leczeniu pierwszego rzutu schematami zawierającymi przeciwciało monoklonalne anty-CD20 w monoterapii lub w skojarzeniu; Kohorta 2 Wskazania: nawracający/oporny na leczenie chłoniak strefy brzeżnej (MZL), 2 l

Klasyfikacja MZL:

• Śledziona MZL
• Węzeł chłonny MZL Extramodal (MALT) Kryteria włączenia: 1) Rozpoznany histopatologicznie MZL CD20-dodatni Niepowodzenie po leczeniu pierwszego rzutu schematami zawierającymi przeciwciała monoklonalne anty-CD20 w monoterapii lub w skojarzeniu Kohorta 3 Wskazania: Nawracający/oporny na leczenie chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) ), 2 L Uwaga: W tym DLBCL przekształcony przez chłoniaka grudkowego Kryteria włączenia: 1) Potwierdzony histopatologicznie CD20-dodatni DLBCL Niepowodzenie po leczeniu pierwszego rzutu schematami zawierającymi przeciwciało monoklonalne anty-CD20 w monoterapii lub w skojarzeniu Uwaga: Nawrót jest definiowany jako progresja choroby po uzyskaniu odpowiedzi (CR lub PR) z odpowiednim leczeniem i co najmniej jednym schematem zawierającym anty-CD20; oporny na leczenie definiuje się jako nieosiągnięcie odpowiedzi po odpowiednim leczeniu schematem zawierającym anty-CD20 lub progresję choroby (PD lub SD) w trakcie leczenia/w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu odpowiedniego leczenia.

W oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności z badania fazy Ib, wskazania w badaniu fazy IIa mogą zostać dostosowane, w tym dodanie nowych wskazań wymagających określenia skuteczności (np. w tym między innymi makroglobulinemia Waldenströma/chłoniak usunięcie wskazań (np. w tym, ale nie wyłącznie, DLBCL).

• 4) Co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa. Mierzalne zmiany (kryteria oceny odpowiedzi chłoniaka Lugano z 2014 r. (szczegóły)): najdłuższa średnica węzłów chłonnych > 15 mm, zmiany pozawęzłowe > 10 mm; zmiany leczone wcześniej terapią miejscową, taką jak radioterapia, uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję choroby;
• 5) stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2;
• 6) Przewidywane przeżycie co najmniej 3 miesiące;
• 7) Przerwa między poprzednią terapią przeciwnowotworową a pierwszą dawką w tym badaniu musi spełniać następujące warunki: wcześniejsza terapia przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 z okresem odstawienia dłuższym niż 4 tygodnie; Wcześniejsza terapia komórkami CAR-T z okresem wypłukiwania dłuższym niż 4 tygodnie; Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leki chemioterapeutyczne, powinni odstawić na dłużej niż 4 tygodnie; Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię celowaną małymi cząsteczkami, powinni przerwać leczenie na dłużej niż 4 tygodnie; Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, powinni przerwać leczenie na dłużej niż 8 tygodni; Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali operację, radioterapię i inne leki przeciwnowotworowe (w tym leki celowane makromolekularnie, immunomodulatory, tradycyjne chińskie produkty lecznicze o wyraźnym działaniu przeciwnowotworowym i wskazaniach do leczenia chłoniaka nieziarniczego itp.) 4 tygodnie;
• 8) Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej została przywrócona do stopnia ≤ 1 wg CTCAE v5.0 (z wyjątkiem efektów resztkowego łysienia) lub wartości wyjściowej;
• 9) Odpowiednia czynność narządów i układu krwiotwórczego: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (nie stosować krótko działających leków na leukopenię w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką i żadnych długo działających leków na leukopenię w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką ); Płytki krwi ≥ 90 × 109/l (pacjent nie otrzymał transfuzji płytek krwi ani leczenia trombopoetyną (TPO) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki); Hemoglobina ≥ 90 g/l (pacjent nie otrzymał transfuzji krwinek czerwonych ani leczenia erytropoetyną (EPO) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki); Stężenie kreatyniny w surowicy (wzór przedstawiono w 附录 2) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub klirens endogennej kreatyniny (CCr) ≥ 50 ml/min; w przypadku osób z białkiem w moczu ≥ 2 + wykrytym na podstawie testu paskowego na początku badania należy wykonać 24-godzinne badanie ilościowe białka w moczu, a wynik powinien wynosić < 1 g; Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 razy GGN u pacjentów bez zajęcia wątroby; AspAT i AlAT ≤ 5,0 razy GGN u pacjentów z zajęciem wątroby; Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 razy GGN; Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 2-krotność GGN lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5-krotność GGN;
• 10)Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki; wszyscy pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. (Szczegóły przedstawiono w dodatku 7)

Kryteria wyłączenia:

• 1) Pacjenci z obecnym lub przebytym pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL) lub wtórnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci z objawami ośrodkowego układu nerwowego muszą przejść punkcję lędźwiową i obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w celu wykluczenia;
• 2) Pacjenci, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub przeszczep innego narządu lub otrzymali autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 100 dni przed podaniem pierwszej dawki;
• 3)Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub planowanych w trakcie badania;
• 4) Pacjenci z nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem pacjentów z całkowicie wyleczonym rakiem podstawnokomórkowym skóry lub rakiem płaskonabłonkowym skóry, czerniakiem in situ i rakiem in situ szyjki macicy i/lub pacjentów z jakimkolwiek nowotworem złośliwym, u których rak został wyleczony bez choroby lub przez co najmniej 5 kolejnych lat bez choroby;
• 5) Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie (np. toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, autoimmunologiczna choroba tarczycy, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń, zapalenie kłębuszków nerkowych itp.) lub pacjenci z grupy wysokiego ryzyka. Jednak następujących pacjentów można rozważyć włączenie do badania, jeśli w ocenie badacza ich choroba jest stabilna: autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej; choroby skóry nie wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. egzema, wysypka zajmująca mniej niż 10% powierzchni ciała);
• 6)Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki lub którzy mają zostać poddani poważnej operacji podczas tego badania;
• 7)Osoby z zatorowością żył głębokich lub zatorowością tętnicy płucnej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
• 8)Osoby wymagające leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (> 10 mg/dobę prednizonu lub dawka równoważna) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki lub w trakcie badania, z wyjątkiem miejscowych glikokortykosteroidów podawanych przez aerozol do nosa, inhalację lub inną drogą lub fizjologiczne dawki ogólnoustrojowych glukokortykoidów;
• 9) Pacjenci wymagający przewlekłego doustnego podawania aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, klopidogrelu i innych leków hamujących agregację płytek krwi (z wyjątkiem pacjentów spełniających kryteria włączenia, którzy mogą zawiesić leczenie w ocenie badacza);
• 10)Pacjenci z obecną śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc, czynną gruźlicą;
• 11)Pacjenci z chorobami ogólnoustrojowymi niestabilnie kontrolowanymi po leczeniu, takimi jak cukrzyca, ciężkie organiczne choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe;
• 12)Serce pacjenta spełnia jeden z poniższych warunków: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 55%; Zastoinowa niewydolność serca lub czynna choroba serca według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik 3) Klasa II lub wyższa; Poważna arytmia wymagająca leczenia (z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego, które badacz ocenia jako niemające wpływu na badanie); odstęp QTc ≥ 450 ms u mężczyzn i ≥ 470 ms u kobiet (wzór QTc przedstawiono w załączniku 4); mieć zawał mięśnia sercowego lub operację pomostowania lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed podaniem; Inne choroby serca, które nie kwalifikują się do włączenia do badania, ocenione przez badacza;
• 13) Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), z dodatnim wynikiem badania przesiewowego na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) oraz DNA HBV powyżej dolnej granicy pomiaru; przeciwciała HCV dodatnie podczas badania przesiewowego i HCV-RNA powyżej dolnej granicy pomiaru;
• 14) Dowody niekontrolowanej poważnej aktywnej infekcji podczas badania przesiewowego (np. posocznica, bakteriemia, fungemia, wiremia itp.);
• 15)Osoby ze znanymi wcześniej ciężkimi reakcjami alergicznymi (CTCAE v5.0 stopnia ≥ 3) na preparaty białek wielkocząsteczkowych/przeciwciała monoklonalne i jakikolwiek składnik badanego produktu;
• 16) Uczestnicy, którzy brali udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych leków lub urządzeń medycznych lub otrzymują inne leczenie w ramach badań klinicznych (inne niż badania nieinterwencyjne) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki w tym badaniu;
• 17) Pacjenci z wyraźną historią zaburzeń neurologicznych lub psychicznych, takich jak padaczka, demencja i słaba współpraca;
• 18)Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• 19)Pacjenci po przebytym udarze mózgu lub krwotoku śródczaszkowym w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
• 20) Pacjenci z czynnym lub udokumentowanym krwotokiem z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy (np. żylaki przełyku lub żołądka, krwawienia z wrzodów);
• 21)Pacjenci, którzy w opinii badacza nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu z innych powodów, takich jak szybka progresja choroby podczas badań przesiewowych itp.