En klinisk undersøgelse af injicerbar IMM0306 i kombination med lenalidomid

Inklusionskriterier:

• 1)Patienter bør frivilligt underskrive den informerede samtykkeformular, forstå undersøgelsen og være villige til at følge protokollen og villige til at gennemføre alle undersøgelsesprocedurer;
• 2) Mand eller kvinde, i alderen ≥ 18 år;
• 3) Fase Ib: CD20-positivt B-celle non-Hodgkin-lymfom (B-NHL) diagnosticeret ved histopatologi, som opfylder kriterierne for 2016 WHO-klassificering af lymfoide neoplasmer, herunder men ikke begrænset til diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), follikulært lymfom (FL), mantelcellelymfom (MCL), marginal zone B-celle lymfom (MZL) osv. Blandt dem skal indolent B-NHL have svigtet mindst 1 linje af standardregimen, og aggressiv B-NHL skal have fejlet 2 eller flere linjer af standardregimen. Mindst én kur indeholdende monoklonalt anti-CD20-antistof monoterapi eller i kombination;

Fase IIa: CD20-positivt B-celle non-Hodgkin lymfom (B-NHL) af følgende undertyper diagnosticeret ved histopatologi, som opfylder kriterierne for 2016 WHO klassificering af lymfoide neoplasmer:

Kohorte 1 indikationer: Relapserende/refraktær follikulær lymfom (FL, grad 1-3a), 2 L； Inklusionskriterier：1）Histopatologisk diagnosticeret CD20-positiv FL-svigt efter førstelinjebehandling med regimer indeholdende anti-CD20 monoklonalt antistof monoterapi eller i kombination； Kohorte 2 indikationer: Relapserende/refraktær marginal zone lymfom (MZL), 2L

Klassificering af MZL:

• Milt MZL
• Lymfeknude MZL ekstramodal (MALT) inklusionskriterier：1）Histopatologisk diagnosticeret CD20-positiv MZL-svigt efter førstelinjebehandling med regimer indeholdende anti-CD20 monoklonalt antistof monoterapi eller i kombination Kohorte 3 indikationer:Relapserende/refraktær diffust stort B-BCL lymfom ), 2 L Bemærk: Inklusive DLBCL transformeret af follikulært lymfom Inklusionskriterier：1）Histopatologisk diagnosticeret CD20-positiv DLBCL-svigt efter førstelinjebehandling med regimer indeholdende anti-CD20 monoklonalt antistof monoterapi eller i kombination Bemærk: Tilbagefald defineres som sygdomsprogression efter respons (CR eller PR) med passende behandling og mindst én kur indeholdende anti-CD20; refraktær er defineret som manglende opnåelse af respons efter tilstrækkelig behandling med et regime indeholdende anti-CD20, eller sygdomsprogression (PD eller SD) under behandling/inden for 6 måneder efter afslutning af tilstrækkelig behandling.

Baseret på sikkerheds- og effektdata fra fase Ib-studiet kan indikationerne i fase IIa-studiet justeres, herunder tilføjelse af nye indikationer, der kræver bestemmelse af effekt (f.eks. inklusive men ikke begrænset til Waldenströms makroglobulinæmi/lymfoplasmacytisk lymfom) eller sletning af indikationer (f.eks. inklusive men ikke begrænset til DLBCL).

• 4) Mindst én målbar tumorlæsion. Målbare læsioner (2014 Lugano lymfom respons evalueringskriterier (se detaljer)): Længste diameter af lymfeknuder > 15 mm, ekstranodale læsioner > 10 mm; læsioner, der tidligere er behandlet med lokal terapi, såsom strålebehandling, anses for at kunne måles, hvis sygdomsprogression er blevet påvist;
• 5)Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2;
• 6) Forventet overlevelse på mindst 3 måneder;
• 7) Intervallet mellem den tidligere antitumorbehandling og den første dosis af denne undersøgelse skal opfylde følgende betingelser: Forudgående anti-CD20 monoklonalt antistofbehandling med en seponeringsperiode på mere end 4 uger; Forudgående CAR-T-celleterapi med en udvaskningsperiode på mere end 4 uger; Patienter, der tidligere har fået kemoterapeutiske lægemidler, bør seponere i mere end 4 uger; Patienter, som tidligere har modtaget målrettet behandling med små molekyler, bør seponere i mere end 4 uger; Patienter, der tidligere har modtaget immuncheckpoint-hæmmere, bør seponere i mere end 8 uger; Patienter, der tidligere har modtaget kirurgi, strålebehandling og andre antitumorlægemidler (herunder makromolekylære målrettede lægemidler, immunmodulatorer, traditionelle kinesiske lægemidler med tydelig antitumoreffekt og indikationer på non-Hodgkin lymfom osv.) bør have et interval på større end 4 uger;
• 8) Toksiciteter fra tidligere anticancerterapi er blevet genfundet til CTCAE v5.0 Grade ≤ 1 (bortset fra resterende alopeci-effekter) eller baseline;
• 9) Tilstrækkelig organ- og hæmatopoietisk funktion: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (ingen korttidsvirkende lægemidler mod leukopeni inden for 1 uge før første dosis og ingen langtidsvirkende lægemidler mod leukopeni inden for 3 uger før første dosis ); Blodplader ≥ 90 × 109/L (patienten har ikke modtaget blodpladetransfusionsbehandling og thrombopoietin (TPO) behandling inden for 2 uger før den første dosis); Hæmoglobin ≥ 90 g/L (patienten har ikke modtaget transfusionsbehandling med røde blodlegemer eller erythropoietin (EPO) behandling inden for 2 uger før den første dosis); Serumkreatinin (formlen er vist i 附录 2) ≤ 1,5 gange øvre grænse for normal (ULN) eller endogen kreatininclearance (CCr) ≥ 50 ml/min; for forsøgspersoner med urinprotein ≥ 2 + påvist med urinstik ved baseline, skal der udføres 24-timers urinprotein kvantitativ test, og resultatet skal være < 1g; Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 gange ULN for patienter uden leverpåvirkning; ASAT og ALAT ≤ 5,0 gange ULN for patienter med leverpåvirkning; Serum total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 gange ULN; International normaliseret ratio (INR) ≤ 2 gange ULN eller aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 gange ULN;
• 10) Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ blodgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis; alle mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under hele undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. (Detaljer er vist i bilag 7)

Ekskluderingskriterier:

• 1)Patienter med nuværende eller tidligere primært centralnervesystem lymfom (PCNSL) eller sekundær centralnervesystem involvering. Patienter med symptomer på centralnervesystemet skal gennemgå lumbalpunktur og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) for udelukkelse;
• 2)Patienter, der har modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller anden organtransplantation eller modtaget autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 100 dage før den første dosis;
• 3)Patienter, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 4 uger før den første dosis eller planlagt i løbet af undersøgelsen;
• 4) Patienter med en anamnese med malignitet inden for de sidste 5 år, undtagen patienter med fuldstændig helbredt basalcellekarcinom i hud eller pladecellecarcinom i hud, melanom in situ og cervikal carcinom in situ og/eller patienter med enhver malignitet for hvem kræften er blevet helbredt uden sygdom eller i mindst 5 på hinanden følgende år uden sygdom;
• 5) Patienter med aktive autoimmune sygdomme eller sygehistorie, der kan få tilbagefald (f.eks. systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, multipel sklerose, vaskulitis, glomerulonefritis osv.), eller patienter med høj risiko. Følgende patienter kan dog overvejes til optagelse, hvis de har stabil sygdom som vurderet af investigator: Autoimmun hypothyroidisme, der kun kræver hormonsubstitutionsbehandling; Hudsygdom, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. eksem, udslæt, der udgør mindre end 10 % af kropsoverfladen);
• 6)Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 28 dage før den første dosis, eller som forventes at have gennemgået en større operation under denne undersøgelse;
• 7) Personer med dyb veneemboli eller lungearterieemboli inden for 6 måneder før screening;
• 8) Forsøgspersoner, der kræver behandling med systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dosis) eller andre immunsuppressive midler inden for 7 dage før den første dosis eller under undersøgelsen, undtagen topiske glukokortikoider administreret via næsespray, inhalation eller andre veje eller fysiologiske doser af systemiske glukokortikoider;
• 9)Patienter, der kræver kronisk oral administration af aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, clopidogrel og andre lægemidler, der hæmmer trombocytaggregation (undtagen patienter, der opfylder inklusionskriterierne, som kan indstille behandlingen som vurderet af investigator);
• 10)Patienter med aktuel interstitiel lungesygdom eller pneumonitis, aktiv tuberkuloseinfektion;
• 11)Patienter med systemiske sygdomme, der ikke er stabilt kontrolleret efter behandling, såsom diabetes, alvorlige organiske kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme;
• 12)Patientens hjerte opfylder en af ​​følgende betingelser: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 55 %; Kongestiv hjertesvigt eller aktiv hjertesygdom i New York Heart Association (NYHA) (se bilag 3) Klasse II eller højere; Alvorlig arytmi, der kræver behandling (bortset fra atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi, som af investigator vurderes at have ingen effekt på undersøgelsen); QTc-interval ≥ 450 ms for mænd og ≥ 470 ms for kvinder (QTc-formlen er vist i tillæg 4); Få et myokardieinfarkt eller bypass- eller stentoperation inden for 6 måneder før administration; Andre hjertesygdomme, der ikke er egnede til indskrivning vurderet af investigator;
• 13)Patienter med human immundefektvirus (HIV) infektion, hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) positive ved screening og HBV-DNA over den nedre målegrænse; HCV-antistof positivt ved screening og HCV-RNA over den nedre målegrænse;
• 14) Bevis på ukontrollerbar alvorlig aktiv infektion ved screening (f.eks. sepsis, bakteriemi, svampemi, viræmi osv.);
• 15) Forsøgspersoner med kendte tidligere alvorlige allergiske reaktioner (CTCAE v5.0 grad ≥ 3) over for makromolekylære proteinpræparater/monoklonale antistoffer og eventuelle komponenter i forsøgsproduktet;
• 16) Forsøgspersoner, der har deltaget i andre kliniske undersøgelser af lægemidler eller medicinsk udstyr, eller som modtager andre kliniske undersøgelsesbehandlinger (bortset fra ikke-interventionelle undersøgelser) inden for 4 uger før den første dosis af denne undersøgelse;
• 17) Patienter med en klar tidligere historie med neurologiske eller mentale lidelser, såsom epilepsi, demens og dårlig compliance;
• 18) Gravide eller ammende kvinder;
• 19) Patienter med anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder;
• 20)Patienter med aktiv eller dokumenteret blødning i fordøjelseskanalen inden for 6 måneder (f.eks. esophageal eller gastrisk varicer, ulcusblødning);
• 21)Patienter, der efter investigators mening er ude af stand til at deltage i denne undersøgelse af andre årsager, såsom hurtig sygdomsprogression ved screening osv.