Klinická studie injekčního IMM0306 v kombinaci s lenalidomidem

Kritéria pro zařazení:

• 1)Pacienti by měli dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu, pochopit studii a být ochotni dodržovat protokol a být ochotni dokončit všechny postupy studie;
• 2) Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let;
• 3) Fáze Ib: CD20-pozitivní B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (B-NHL) diagnostikovaný histopatologií, který splňuje kritéria klasifikace lymfoidních novotvarů WHO z roku 2016, včetně, ale bez omezení na difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), folikulární lymfom (FL), lymfom z plášťových buněk (MCL), B-buněčný lymfom marginální zóny (MZL) atd. Mezi nimi indolentní B-NHL musela selhat alespoň v 1 linii standardního režimu a agresivní B-NHL musela selhat ve 2 nebo více liniích standardního režimu. Alespoň jeden režim obsahující monoterapii anti-CD20 monoklonální protilátkou nebo v kombinaci;

Fáze IIa: CD20-pozitivní B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (B-NHL) následujících subtypů diagnostikovaných histopatologií, který splňuje kritéria klasifikace lymfoidních novotvarů WHO z roku 2016:

Skupina 1 Indikace：Relaps/refrakterní folikulární lymfom (FL, stupeň 1-3a), 2 L； Kritéria pro zařazení：1）Histopatologicky diagnostikované CD20-pozitivní selhání FL po léčbě první linie s režimy obsahujícími monoterapii anti-CD20 monoklonální protilátkou v monoterapii nebo v kombinaci； Skupina 2 Indikace: Relaps/refrakterní lymfom marginální zóny (MZL), 2L

Klasifikace MZL:

• Splenic MZL
• Lymfatické uzliny MZL extramodální (MALT) začleňovací kritéria：1）Histopatologicky diagnostikované CD20-pozitivní selhání MZL po léčbě první linie s režimy obsahující monoterapii anti-CD20 monoklonálními protilátkami v monoterapii nebo v kombinaci. Kohorta 3 Indikace: Relaps/refrakterní difúzní velkobuněčný B-CL lymfom ), 2 L Poznámka: Včetně DLBCL transformovaného folikulárním lymfomem Kritéria pro zařazení: 1）Histopatologicky diagnostikované CD20-pozitivní selhání DLBCL po léčbě první linie s režimy obsahující monoterapii anti-CD20 monoklonální protilátkou v monoterapii nebo v kombinaci Poznámka: Relaps je definován jako progrese onemocnění po odpovědi (CR nebo PR) s adekvátní léčbou a alespoň jedním režimem obsahujícím anti-CD20; refrakterní je definováno jako selhání dosažení odpovědi po adekvátní léčbě režimem obsahujícím anti-CD20 nebo progrese onemocnění (PD nebo SD) během léčby/do 6 měsíců po dokončení adekvátní léčby.

Na základě údajů o bezpečnosti a účinnosti ze studie fáze Ib mohou být indikace ve studii fáze IIa upraveny, včetně přidání nových indikací vyžadujících stanovení účinnosti (např. včetně, ale bez omezení na Waldenströmovu makroglobulinémii/lymfoplasmacytický lymfom) nebo vypuštění indikací (např. včetně, ale bez omezení na DLBCL).

• 4) Alespoň jedna měřitelná nádorová léze. Měřitelné léze (kritéria hodnocení odpovědi na lymfom Lugano 2014 (viz podrobnosti)): Nejdelší průměr lymfatických uzlin > 15 mm, extranodální léze > 10 mm; léze dříve léčené lokální terapií, jako je radioterapie, jsou považovány za měřitelné, pokud byla prokázána progrese onemocnění;
• 5) Stav výkonnosti Východní družstevní onkologické skupiny (ECOG) 0 až 2;
• 6) Očekávané přežití alespoň 3 měsíce;
• 7) Interval mezi předchozí protinádorovou terapií a první dávkou této studie musí splňovat následující podmínky: Předchozí léčba monoklonální protilátkou anti-CD20 s obdobím přerušení delším než 4 týdny; předchozí terapie CAR-T buňkami s vymývacím obdobím delším než 4 týdny; Pacienti, kteří již dříve dostávali chemoterapeutika, by měli léčbu přerušit na více než 4 týdny; Pacienti, kteří dříve dostávali cílenou terapii s malými molekulami, by měli přerušit léčbu na více než 4 týdny; Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitory kontrolních bodů imunity, by měli léčbu přerušit na více než 8 týdnů; Pacienti, kteří dříve podstoupili operaci, radioterapii a další protinádorová léčiva (včetně makromolekulárně cílených léčiv, imunomodulátorů, tradičních čínských léčivých přípravků s jasným protinádorovým účinkem a indikacemi nehodgkinského lymfomu atd.), by měli mít interval delší než 4 týdny;
• 8)Toxicita předchozí protinádorové léčby byla obnovena na stupeň CTCAE v5.0 ≤ 1 (kromě reziduálních účinků alopecie) nebo výchozí hodnotu;
• 9) Přiměřená orgánová a hematopoetická funkce: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (žádné krátkodobě působící léky na leukopenii během 1 týdne před první dávkou a žádné dlouhodobě působící léky na leukopenii během 3 týdnů před první dávkou ); Trombocyty ≥ 90 × 109/l (pacient nedostal transfuzní léčbu krevních destiček a trombopoetin (TPO) během 2 týdnů před první dávkou); Hemoglobin ≥ 90 g/l (pacient nedostal transfuzní léčbu červených krvinek nebo léčbu erytropoetinem (EPO) během 2 týdnů před první dávkou); Sérový kreatinin (vzorec je uveden v 附录 2) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo clearance endogenního kreatininu (CCr) ≥ 50 ml/min; u subjektů s bílkovinou v moči ≥ 2 + zjištěnou pomocí měrky v moči na začátku se provede 24hodinový kvantitativní test bílkovin v moči a výsledek musí být < 1 g; Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0krát ULN u pacientů bez postižení jater; AST a ALT ≤ 5,0 násobek ULN u pacientů s postižením jater; Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 násobek ULN; Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2krát ULN nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5krát ULN;
• 10) Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z krve do 7 dnů před první dávkou; všichni pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. (Podrobnosti jsou uvedeny v příloze 7)

Kritéria vyloučení:

• 1) Pacienti se současným nebo předchozím primárním lymfomem centrálního nervového systému (PCNSL) nebo sekundárním postižením centrálního nervového systému. Pacienti se symptomy centrálního nervového systému musí k vyloučení podstoupit lumbální punkci a zobrazení magnetickou rezonancí (MRI);
• 2) Pacienti, kteří dostali alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo transplantaci jiného orgánu nebo dostali autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk během 100 dnů před první dávkou;
• 3) Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny během 4 týdnů před první dávkou nebo plánovaní během studie;
• 4) Pacienti s malignitou v anamnéze za posledních 5 let, s výjimkou pacientů s kompletně vyléčeným bazaliomem kůže nebo spinocelulárním karcinomem kůže, melanomem in situ a karcinomem děložního čípku in situ a/nebo pacienty s jakýmkoliv maligním onemocněním, u kterých rakovina byla vyléčena bez onemocnění nebo po dobu alespoň 5 po sobě jdoucích let bez onemocnění;
• 5) Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo anamnézou, která může recidivovat (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní porucha štítné žlázy, roztroušená skleróza, vaskulitida, glomerulonefritida atd.), nebo pacienti s vysokým rizikem. Následující pacienti však mohou být zvažováni pro zařazení, pokud mají stabilní onemocnění podle hodnocení zkoušejícího: Autoimunitní hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituční terapii; Kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (např. ekzém, vyrážka tvořící méně než 10 % povrchu těla);
• 6) Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou nebo se u nich během této studie očekává velký chirurgický zákrok;
• 7) Subjekty s hlubokou žilní embolií nebo embolií do plicní tepny během 6 měsíců před screeningem;
• 8) Subjekty vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy (> 10 mg/den prednison nebo ekvivalentní dávka) nebo jinými imunosupresivními látkami během 7 dnů před první dávkou nebo během studie, s výjimkou topických glukokortikoidů podávaných nosním sprejem, inhalací nebo jinými cestami nebo fyziologické dávky systémových glukokortikoidů;
• 9) Pacienti, kteří vyžadují chronické perorální podávání aspirinu nebo jiných nesteroidních protizánětlivých léků, klopidogrelu a dalších léků, které inhibují agregaci krevních destiček (kromě pacientů, kteří splňují kritéria pro zařazení, kteří mohou léčbu přerušit podle hodnocení zkoušejícího);
• 10) Pacienti se současným intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou, aktivní tuberkulózní infekcí;
• 11) Pacienti se systémovými onemocněními, které nejsou po léčbě stabilně kontrolovány, jako je diabetes, těžká organická kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění;
• 12)Srdce pacienta splňuje kteroukoli z následujících podmínek: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 55 %; Městnavé srdeční selhání nebo aktivní srdeční onemocnění New York Heart Association (NYHA) (viz Příloha 3) Třída II nebo vyšší; Závažná arytmie vyžadující léčbu (s výjimkou fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie, které jsou zkoušejícím posouzeny jako nemající žádný vliv na studii); QTc interval ≥ 450 ms pro muže a ≥ 470 ms pro ženy (vzorec QTc je uveden v příloze 4); Proveďte infarkt myokardu nebo operaci bypassu nebo stentu do 6 měsíců před podáním; Jiná srdeční onemocnění, která nejsou vhodná pro zařazení, posoudil zkoušející;
• 13)Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) a/nebo jádrovou protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) pozitivní při screeningu a HBV-DNA nad spodní hranicí měření; HCV protilátka pozitivní při screeningu a HCV-RNA nad spodní hranicí měření;
• 14) Důkaz nekontrolovatelné závažné aktivní infekce při screeningu (např. sepse, bakteriémie, fungémie, virémie atd.);
• 15) Subjekty se známými předchozími těžkými alergickými reakcemi (CTCAE v5.0 stupeň ≥ 3) na makromolekulární proteinové přípravky/monoklonální protilátky a jakékoli složky hodnoceného přípravku;
• 16) Subjekty, které se účastnily jiných intervenčních klinických studií léčiva nebo zdravotnického prostředku nebo dostávají jinou klinickou studijní léčbu (jinou než neintervenční studie) během 4 týdnů před první dávkou této studie;
• 17) Pacienti s jasnou anamnézou neurologických nebo duševních poruch, jako je epilepsie, demence a špatná kompliance;
• 18)Těhotné nebo kojící ženy;
• 19) Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců;
• 20) Pacienti s aktivním nebo dokumentovaným krvácením do trávicího traktu do 6 měsíců (např. jícnové nebo žaludeční varixy, krvácení z vředů);
• 21) Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou způsobilí k účasti v této studii z jiných důvodů, jako je rychlá progrese onemocnění při screeningu atd.