Eine klinische Studie zu injizierbarem IMM0306 in Kombination mit Lenalidomid

Einschlusskriterien:

• 1) Die Patienten sollten freiwillig die Einwilligungserklärung unterschreiben, die Studie verstehen und bereit sein, das Protokoll zu befolgen und alle Studienverfahren abzuschließen;
• 2) Männlich oder weiblich, im Alter von ≥ 18 Jahren;
• 3) Phase Ib: CD20-positives B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL), histopathologisch diagnostiziert, das die Kriterien der WHO-Klassifikation lymphoider Neoplasmen von 2016 erfüllt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), follikuläres Lymphom (FL), Mantelzell-Lymphom (MCL), Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (MZL) usw. Unter ihnen muss bei indolentem B-NHL mindestens 1 Linie der Standardbehandlung versagt haben, und bei aggressivem B-NHL müssen 2 oder mehr Linien der Standardbehandlung versagt haben. Mindestens ein Regime, das monoklonale Anti-CD20-Antikörper als Monotherapie oder in Kombination enthält;

Phase IIa: CD20-positives B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL) der folgenden, histopathologisch diagnostizierten Subtypen, das die Kriterien der WHO-Klassifikation lymphoider Neoplasien von 2016 erfüllt:

Kohorte 1 Indikationen：Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom (FL, Grad 1-3a), 2 L； Einschlusskriterien：1）Histopathologisch diagnostiziertes CD20-positives FL-Versagen nach Erstlinienbehandlung mit Regimen, die monoklonale Anti-CD20-Antikörper als Monotherapie oder in Kombination enthalten； Kohorte 2 Indikationen: Rezidiviertes/refraktäres Marginalzonen-Lymphom (MZL), 2L

Klassifizierung von MZL:

• Milz MZL
• Lymphknoten MZL Extramodal (MALT) Einschlusskriterien: 1) Histopathologisch diagnostiziertes CD20-positives MZL-Versagen nach Erstlinienbehandlung mit Schemata, die monoklonale Anti-CD20-Antikörper als Monotherapie oder in Kombination enthalten Kohorte 3 Indikationen: Rezidiviertes/refraktäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL ), 2 l Hinweis: Einschließlich durch follikuläres Lymphom transformiertes DLBCL Einschlusskriterien: 1） Histopathologisch diagnostiziertes CD20-positives DLBCL-Versagen nach Erstlinienbehandlung mit Regimen, die monoklonale Anti-CD20-Antikörper als Monotherapie oder in Kombination enthalten Hinweis: Rückfall ist definiert als Krankheitsprogression nach Ansprechen (CR oder PR) mit angemessener Behandlung und mindestens einem Regime, das Anti-CD20 enthält; refraktär ist definiert als das Ausbleiben eines Ansprechens nach einer angemessenen Behandlung mit einem Anti-CD20-haltigen Regime oder eine Krankheitsprogression (PD oder SD) während der Behandlung/innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer angemessenen Behandlung.

Basierend auf den Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus der Phase-Ib-Studie können die Indikationen in der Phase-IIa-Studie angepasst werden, einschließlich der Hinzufügung neuer Indikationen, die eine Bestimmung der Wirksamkeit erfordern (z. B. einschließlich, aber nicht beschränkt auf Waldenströms Makroglobulinämie/lymphoplasmatisches Lymphom) oder die Löschung von Indikationen (z. B. einschließlich, aber nicht beschränkt auf DLBCL).

• 4) Mindestens eine messbare Tumorläsion. Messbare Läsionen (Bewertungskriterien für das Ansprechen des Lugano-Lymphoms 2014 (siehe Details)): Längster Durchmesser der Lymphknoten > 15 mm, extranodale Läsionen > 10 mm; Läsionen, die zuvor mit einer lokalen Therapie wie Strahlentherapie behandelt wurden, gelten als messbar, wenn eine Krankheitsprogression nachgewiesen wurde;
• 5) Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2;
• 6)Erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten;
• 7) Das Intervall zwischen der vorangegangenen Antitumortherapie und der ersten Dosis dieser Studie muss die folgenden Bedingungen erfüllen: Vorherige Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern mit einem Unterbrechungszeitraum von mehr als 4 Wochen; Vorherige CAR-T-Zelltherapie mit einer Auswaschphase von mehr als 4 Wochen; Patienten, die zuvor Chemotherapeutika erhalten haben, sollten diese länger als 4 Wochen absetzen; Patienten, die zuvor eine zielgerichtete niedermolekulare Therapie erhalten haben, sollten diese länger als 4 Wochen absetzen; Patienten, die zuvor Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben, sollten diese länger als 8 Wochen absetzen; Bei Patienten, die zuvor eine Operation, Strahlentherapie und andere Antitumor-Medikamente (einschließlich makromolekularer zielgerichteter Arzneimittel, Immunmodulatoren, traditioneller chinesischer Arzneimittel mit eindeutiger Antitumor-Wirkung und Indikationen für Non-Hodgkin-Lymphom usw.) erhalten haben, sollte ein Intervall von größer als einhalten 4 Wochen;
• 8) Toxizitäten früherer Krebstherapien wurden auf CTCAE v5.0 Grad ≤ 1 (mit Ausnahme von verbleibenden Alopezie-Effekten) oder Ausgangswert wiederhergestellt;
• 9) Angemessene Organ- und hämatopoetische Funktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (keine kurzwirksamen Arzneimittel gegen Leukopenie innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis und keine langwirksamen Arzneimittel gegen Leukopenie innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis ); Thrombozyten ≥ 90 × 109/l (der Patient hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis keine Thrombozytentransfusionstherapie und Thrombopoietin (TPO)-Therapie erhalten); Hämoglobin ≥ 90 g/l (der Patient hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis keine Erythrozytentransfusionstherapie oder Erythropoietin (EPO)-Therapie erhalten); Serum-Kreatinin (Formel ist in 附录 2 dargestellt) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder endogene Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 50 ml/min; bei Probanden mit einem Proteingehalt im Urin ≥ 2+, nachgewiesen durch Urinteststreifen zu Studienbeginn, muss ein quantitativer 24-Stunden-Proteintest im Urin durchgeführt werden, und das Ergebnis muss < 1 g sein; Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0-fache ULN für Patienten ohne Leberbeteiligung; AST und ALT ≤ 5,0-fache ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung; Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5-fache ULN; International Normalized Ratio (INR) ≤ 2-mal ULN oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5-mal ULN;
• 10) Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Blutschwangerschaftstest haben; Alle männlichen und weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. (Details sind in Anhang 7 dargestellt)

Ausschlusskriterien:

• 1) Patienten mit aktuellem oder früherem primärem Lymphom des zentralen Nervensystems (PCNSL) oder sekundärer Beteiligung des zentralen Nervensystems. Patienten mit Symptomen des Zentralnervensystems müssen sich zum Ausschluss einer Lumbalpunktion und Magnetresonanztomographie (MRT) unterziehen;
• 2) Patienten, die innerhalb von 100 Tagen vor der ersten Dosis eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder eine andere Organtransplantation oder eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten haben;
• 3) Patienten, die attenuierte Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder während der Studie geplant erhalten haben;
• 4) Patienten mit bösartigen Tumoren in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von Patienten mit vollständig geheiltem Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Melanom in situ und Zervixkarzinom in situ und/oder Patienten mit Malignität für die der Krebs wurde ohne Krankheit oder für mindestens 5 aufeinanderfolgende Jahre ohne Krankheit geheilt;
• 5) Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen oder Anamnese, die rezidivieren können (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Multiple Sklerose, Vaskulitis, Glomerulonephritis usw.) oder Patienten mit hohem Risiko. Die folgenden Patienten können jedoch für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn sie nach Einschätzung des Prüfarztes eine stabile Erkrankung haben: Autoimmun-Hypothyreose, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert; Hautkrankheit, die keine systemische Behandlung erfordert (z. B. Ekzem, Hautausschlag, der weniger als 10 % der Körperoberfläche ausmacht);
• 6) Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis einer größeren Operation unterzogen haben oder voraussichtlich während dieser Studie einer größeren Operation unterzogen werden;
• 7) Probanden mit tiefer Venenembolie oder Lungenarterienembolie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
• 8) Probanden, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis) oder anderen immunsuppressiven Mitteln innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis oder während der Studie benötigen, mit Ausnahme von topischen Glukokortikoiden, die durch Nasenspray, Inhalation oder andere Wege verabreicht werden oder physiologische Dosen von systemischen Glucocorticoiden;
• 9) Patienten, die eine chronische orale Verabreichung von Aspirin oder anderen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, Clopidogrel und anderen Arzneimitteln benötigen, die die Thrombozytenaggregation hemmen (außer Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, die die Behandlung nach Einschätzung des Prüfarztes aussetzen können);
• 10) Patienten mit aktueller interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis, aktiver Tuberkuloseinfektion;
• 11) Patienten mit systemischen Erkrankungen, die nach der Behandlung nicht stabil kontrolliert werden, wie z. B. Diabetes, schwere organische kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen;
• 12) Das Herz des Patienten erfüllt eine der folgenden Bedingungen: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 55 %; Herzinsuffizienz oder aktive Herzerkrankung der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang 3) Klasse II oder höher; Schwerwiegende, behandlungsbedürftige Arrhythmie (mit Ausnahme von Vorhofflimmern und paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie, die nach Einschätzung des Prüfarztes keinen Einfluss auf die Studie haben); QTc-Intervall ≥ 450 ms für Männer und ≥ 470 ms für Frauen (QTc-Formel ist in Anhang 4 dargestellt); Einen Myokardinfarkt oder eine Bypass- oder Stentoperation innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung haben; Andere Herzerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Aufnahme geeignet sind;
• 13) Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv beim Screening und HBV-DNA über der unteren Messgrenze; HCV-Antikörper beim Screening positiv und HCV-RNA über der unteren Messgrenze;
• 14) Nachweis einer unkontrollierbaren schweren aktiven Infektion beim Screening (z. B. Sepsis, Bakteriämie, Fungämie, Virämie usw.);
• 15) Probanden mit bekannten früheren schweren allergischen Reaktionen (CTCAE v5.0 Grad ≥ 3) auf makromolekulare Proteinpräparate/monoklonale Antikörper und jegliche Bestandteile des Prüfpräparats;
• 16) Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis dieser Studie an anderen interventionellen Arzneimittel- oder Medizinproduktstudien teilgenommen haben oder andere klinische Studienbehandlungen (außer nicht-interventionellen Studien) erhalten;
• 17) Patienten mit einer klaren Vorgeschichte von neurologischen oder psychischen Störungen wie Epilepsie, Demenz und schlechter Compliance;
• 18) Schwangere oder stillende Frauen;
• 19) Patienten mit Schlaganfall oder intrakranieller Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten;
• 20) Patienten mit aktiver oder dokumentierter Blutung des Verdauungstrakts innerhalb von 6 Monaten (z. B. Ösophagus- oder Magenvarizen, Ulkusblutungen);
• 21) Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes aus anderen Gründen, wie z.