Un estudio clínico del inyectable IMM0306 en combinación con lenalidomida

Criterios de inclusión:

• 1) Los pacientes deben firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado, comprender el estudio y estar dispuestos a seguir el protocolo y dispuestos a completar todos los procedimientos del estudio;
• 2) Hombre o mujer, mayor de 18 años;
• 3) Fase Ib: linfoma no Hodgkin de células B CD20 positivo (B-NHL) diagnosticado por histopatología que cumple con los criterios de la clasificación de neoplasias linfoides de la OMS de 2016, que incluye, entre otros, el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de células B de la zona marginal (MZL), etc. Entre ellos, el LNH-B indolente debe haber fracasado en al menos 1 línea del régimen estándar, y el LNH-B agresivo debe haber fracasado en 2 o más líneas del régimen estándar. Al menos un régimen que contenga anticuerpos monoclonales anti-CD20 en monoterapia o en combinación;

Fase IIa: Linfoma no Hodgkin (LNH-B) de células B CD20 positivas de los siguientes subtipos diagnosticados por histopatología que cumplen con los criterios de la clasificación de neoplasias linfoides de la OMS de 2016:

Cohorte 1 Indicaciones：Linfoma folicular recidivante/refractario (FL, Grado 1-3a), 2 L； Criterios de inclusión：1）Fracaso del LF positivo para CD20 diagnosticado histopatológicamente después del tratamiento de primera línea con regímenes que contienen monoterapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 o en combinación； Cohorte 2 Indicaciones: Linfoma de la zona marginal (MZL) en recaída/refractario, 2L

Clasificación de MZL:

• MZL esplénico
• Nódulo linfático MZL Extramodal (MALT) Criterios de inclusión：1）Fracaso del MZL positivo para CD20 diagnosticado histopatológicamente después del tratamiento de primera línea con regímenes que contienen monoterapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 o en combinación Cohorte 3 Indicaciones：Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante/refractario ), 2 L Nota: Incluye DLBCL transformado por linfoma folicular Criterios de inclusión: 1) DLBCL CD20 positivo diagnosticado histopatológicamente Fracaso después del tratamiento de primera línea con regímenes que contienen monoterapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 o en combinación Nota: La recaída se define como la progresión de la enfermedad después de la respuesta (RC o PR) con tratamiento adecuado, y al menos un régimen que contenga anti-CD20; refractario se define como la imposibilidad de lograr una respuesta después del tratamiento adecuado con un régimen que contiene anti-CD20, o la progresión de la enfermedad (PD o SD) durante el tratamiento/dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento adecuado.

Sobre la base de los datos de seguridad y eficacia del estudio de fase Ib, las indicaciones en el estudio de fase IIa pueden ajustarse, incluida la adición de nuevas indicaciones que requieren la determinación de la eficacia (p. ej., incluida, entre otras, macroglobulinemia de Waldenström/linfoma linfoplasmocitario) o la eliminación de indicaciones (p. ej., incluidas, entre otras, DLBCL).

• 4) Al menos una lesión tumoral medible. Lesiones medibles (criterios de evaluación de la respuesta al linfoma de Lugano de 2014 (ver detalles)): diámetro más largo de los ganglios linfáticos > 15 mm, lesiones extraganglionares > 10 mm; las lesiones tratadas previamente con terapia local como la radioterapia se consideran medibles si se ha demostrado progresión de la enfermedad;
• 5) Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 2;
• 6) Supervivencia esperada de al menos 3 meses;
• 7) El intervalo entre la terapia antitumoral anterior y la primera dosis de este estudio debe cumplir con las siguientes condiciones: Terapia previa con anticuerpos monoclonales anti-CD20 con un período de interrupción de más de 4 semanas; Terapia previa con células CAR-T con un período de lavado de más de 4 semanas; Los pacientes que hayan recibido previamente fármacos quimioterapéuticos deben suspenderlos durante más de 4 semanas; Los pacientes que hayan recibido previamente una terapia dirigida con moléculas pequeñas deben interrumpir el tratamiento durante más de 4 semanas; Los pacientes que hayan recibido previamente inhibidores del punto de control inmunitario deben suspenderlos durante más de 8 semanas; Los pacientes que hayan recibido previamente cirugía, radioterapia y otros fármacos antitumorales (incluidos fármacos dirigidos macromoleculares, inmunomoduladores, medicamentos tradicionales chinos con claro efecto antitumoral e indicaciones de linfoma no Hodgkin, etc.) deben tener un intervalo superior a 4 semanas;
• 8) Las toxicidades de la terapia anticancerígena previa se han recuperado a CTCAE v5.0 Grado ≤ 1 (excepto los efectos de alopecia residual) o al valor inicial;
• 9) Función orgánica y hematopoyética adecuada: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L (sin fármacos de acción corta para la leucopenia en la semana anterior a la primera dosis y sin fármacos de acción prolongada para la leucopenia en las 3 semanas anteriores a la primera dosis) ); Plaquetas ≥ 90 × 109/L (el paciente no ha recibido terapia de transfusión de plaquetas ni terapia con trombopoyetina (TPO) en las 2 semanas anteriores a la primera dosis); Hemoglobina ≥ 90 g/L (el paciente no ha recibido terapia de transfusión de glóbulos rojos o terapia con eritropoyetina (EPO) en las 2 semanas anteriores a la primera dosis); Creatinina sérica (la fórmula se muestra en 附录 2) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina endógena (CCr) ≥ 50 ml/min; para sujetos con proteína en orina ≥ 2 + detectada por tira reactiva de orina al inicio del estudio, se realizará una prueba cuantitativa de proteína en orina de 24 horas y el resultado será < 1 g; Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 veces el ULN para pacientes sin compromiso hepático; AST y ALT ≤ 5,0 veces el ULN para pacientes con compromiso hepático; Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 veces ULN; Razón internacional normalizada (INR) ≤ 2 veces ULN, o tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 veces ULN;
• 10) Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis; todos los pacientes, hombres y mujeres, en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. (Los detalles se muestran en el Apéndice 7)

Criterio de exclusión:

• 1) Pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL) actual o anterior o compromiso secundario del sistema nervioso central. Los pacientes con síntomas del sistema nervioso central deben someterse a punción lumbar y resonancia magnética nuclear (RMN) para su exclusión;
• 2) Pacientes que hayan recibido un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas u otro trasplante de órganos o que hayan recibido un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas dentro de los 100 días anteriores a la primera dosis;
• 3) Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis o previstas durante el estudio;
• 4) Pacientes con antecedentes de malignidad en los últimos 5 años, excepto pacientes con carcinoma de células basales de piel completamente curado o carcinoma de células escamosas de piel, melanoma in situ y carcinoma de cuello uterino in situ y/o pacientes con cualquier malignidad para quienes el cáncer se ha curado sin enfermedad o durante al menos 5 años consecutivos sin enfermedad;
• 5) Pacientes con enfermedades autoinmunes activas o antecedentes médicos que puedan recaer (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trastorno tiroideo autoinmune, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulonefritis, etc.), o pacientes con alto riesgo. Sin embargo, los siguientes pacientes pueden ser considerados para la inscripción si tienen una enfermedad estable según lo evaluado por el investigador: Hipotiroidismo autoinmune que requiere solo terapia de reemplazo hormonal; Enfermedad de la piel que no requiere tratamiento sistémico (p. ej., eczema, sarpullido que representa menos del 10 % de la superficie corporal);
• 6) Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor en los 28 días anteriores a la primera dosis o que se espera que se sometan a una cirugía mayor durante este estudio;
• 7) Sujetos con embolia venosa profunda o embolia de la arteria pulmonar en los 6 meses anteriores a la selección;
• 8) Sujetos que requieren tratamiento con corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis o durante el estudio, excepto los glucocorticoides tópicos administrados por aerosol nasal, inhalación u otras vías. , o dosis fisiológicas de glucocorticoides sistémicos;
• 9) Pacientes que requieran la administración oral crónica de aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos, clopidogrel y otros fármacos inhibidores de la agregación plaquetaria (excepto pacientes que cumplan los criterios de inclusión que podrán suspender el tratamiento a criterio del investigador);
• 10) Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial actual o neumonitis, infección tuberculosa activa;
• 11) Pacientes con enfermedades sistémicas no controladas de manera estable después del tratamiento, como diabetes, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares orgánicas graves;
• 12) El corazón del paciente cumple alguna de las siguientes condiciones: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 55%; Insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad cardíaca activa de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice 3) Clase II o superior; Arritmia grave que requiere tratamiento (excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística, que el investigador considera que no tienen ningún efecto en el estudio); intervalo QTc ≥ 450 ms para hombres y ≥ 470 ms para mujeres (la fórmula QTc se muestra en el Apéndice 4); Tener infarto de miocardio o cirugía de bypass o stent dentro de los 6 meses anteriores a la administración; Otras enfermedades cardíacas que no sean aptas para la inscripción juzgadas por el investigador;
• 13) Pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) positivos en la selección y ADN del VHB por encima del límite inferior de medición; Anticuerpos VHC positivos en la selección y ARN-VHC por encima del límite inferior de medición;
• 14) Evidencia de infección activa grave incontrolable en la selección (p. ej., sepsis, bacteriemia, fungemia, viremia, etc.);
• 15) Sujetos con reacciones alérgicas graves previas conocidas (CTCAE v5.0 grado ≥ 3) a preparaciones de proteínas macromoleculares/anticuerpos monoclonales y cualquier componente del producto en investigación;
• 16) Sujetos que hayan participado en otros estudios clínicos de medicamentos intervencionistas o dispositivos médicos o que estén recibiendo otros tratamientos de estudios clínicos (que no sean estudios no intervencionistas) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de este estudio;
• 17) Pacientes con antecedentes claros de trastornos neurológicos o mentales, como epilepsia, demencia y cumplimiento deficiente;
• 18) Mujeres embarazadas o lactantes;
• 19) Pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los últimos 6 meses;
• 20) Pacientes con hemorragia activa o documentada del tracto digestivo dentro de los 6 meses (p. ej., várices esofágicas o gástricas, hemorragia por úlcera);
• 21) Pacientes que no son elegibles para participar en este estudio en opinión del investigador por otras razones, como la rápida progresión de la enfermedad en la selección, etc.