Клиническое исследование инъекционного препарата IMM0306 в сочетании с леналидомидом

Критерии включения:

• 1) Пациенты должны добровольно подписать форму информированного согласия, понять суть исследования, быть готовыми следовать протоколу и выполнить все процедуры исследования;
• 2) мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет;
• 3) Фаза Ib: CD20-положительная В-клеточная неходжкинская лимфома (В-НХЛ), диагностированная с помощью гистопатологии, которая соответствует критериям классификации лимфоидных новообразований ВОЗ 2016 года, включая, помимо прочего, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), фолликулярная лимфома (ФЛ), мантийно-клеточная лимфома (МКЛ), В-клеточная лимфома маргинальной зоны (МЗЛ) и др. Среди них при индолентной В-НХЛ должна быть неэффективна как минимум 1 линия стандартной схемы, а при агрессивной В-НХЛ должны быть неэффективны 2 или более линий стандартной схемы. По крайней мере один режим, включающий монотерапию моноклональными антителами против CD20 или в комбинации;

Фаза IIa: CD20-положительная В-клеточная неходжкинская лимфома (В-НХЛ) следующих подтипов, диагностированных с помощью гистопатологии, соответствующая критериям классификации лимфоидных новообразований ВОЗ 2016 г.:

Когорта 1 Показания：Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома (ФЛ, степень 1-3а), 2 L； Критерии включения； 1）Гистопатологически диагностированная CD20-положительная ФЛ Неэффективность после лечения первой линии схемами, содержащими анти-CD20 моноклональные антитела в монотерапии или в комбинации; Когорта 2 Показания：Рецидивирующая/рефрактерная лимфома маргинальной зоны (MZL), 2L

Классификация МЗЛ:

• Селезеночный МЗЛ
• Лимфоузл MZL Экстрамодальный (MALT) Критерии включения: 1) Гистопатологически диагностированный CD20-положительный MZL Неудача после лечения первой линии схемами, содержащими монотерапию анти-CD20 моноклональными антителами или в комбинации Группа 3 Показания: Рецидивирующая/рефрактерная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL) ), 2 л Примечание: Включая DLBCL, трансформированную фолликулярной лимфомой Критерии включения: 1) Гистопатологически диагностированный CD20-положительный DLBCL Неэффективность после лечения первой линии схемами, содержащими монотерапию анти-CD20 моноклональными антителами или в комбинации Примечание: Рецидив определяется как прогрессирование заболевания после ответа (CR или PR) с адекватным лечением и по крайней мере одной схемой, содержащей анти-CD20; рефрактерность определяется как отсутствие ответа после адекватного лечения по схеме, содержащей анти-CD20, или прогрессирование заболевания (PD или SD) во время лечения/в течение 6 месяцев после завершения адекватного лечения.

Основываясь на данных по безопасности и эффективности исследования фазы Ib, показания в исследовании фазы IIa могут быть скорректированы, включая добавление новых показаний, требующих определения эффективности (например, включая, помимо прочего, макроглобулинемию Вальденстрема/лимфоплазмоцитарную лимфому) или удаление показаний (например, включая, но не ограничиваясь ДВККЛ).

• 4) По крайней мере одно измеримое опухолевое поражение. Поддающиеся измерению поражения (критерии оценки ответа лимфомы Лугано, 2014 г. (см. подробности)): максимальный диаметр лимфатических узлов > 15 мм, экстранодальные поражения > 10 мм; поражения, ранее леченные местной терапией, такой как лучевая терапия, считаются поддающимися измерению, если было продемонстрировано прогрессирование заболевания;
• 5) статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2;
• 6) Ожидаемая выживаемость не менее 3 месяцев;
• 7) Интервал между предыдущей противоопухолевой терапией и первой дозой этого исследования должен соответствовать следующим условиям: предшествующая терапия моноклональными антителами против CD20 с периодом отмены более 4 недель; Предыдущая терапия CAR-T клетками с периодом вымывания более 4 недель; Пациенты, ранее получавшие химиотерапевтические препараты, должны прекратить лечение более чем на 4 недели; Пациенты, ранее получавшие таргетную терапию малыми молекулами, должны прекратить лечение более чем на 4 недели; Пациенты, которые ранее получали ингибиторы иммунных контрольных точек, должны прекратить лечение на срок более 8 недель; У пациентов, ранее получавших хирургическое вмешательство, лучевую терапию и другие противоопухолевые препараты (в том числе макромолекулярные таргетные препараты, иммуномодуляторы, традиционные китайские лекарственные средства с выраженным противоопухолевым действием и показаниями неходжкинской лимфомы и др.), интервал должен быть больше, чем 4 недели;
• 8) Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии была восстановлена ​​до CTCAE v5.0 Grade ≤ 1 (за исключением остаточных эффектов алопеции) или исходного уровня;
• 9) Адекватная органная и кроветворная функция: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л (отсутствие препаратов короткого действия для лечения лейкопении в течение 1 недели до первой дозы и отсутствие препаратов длительного действия для лечения лейкопении в течение 3 недель до первой дозы). ); Тромбоциты ≥ 90 × 109/л (пациент не получал трансфузию тромбоцитов и терапию тромбопоэтином (ТПО) в течение 2 недель до первой дозы); Гемоглобин ≥ 90 г/л (пациент не получал трансфузии эритроцитарной массы или терапии эритропоэтином (ЭПО) в течение 2 недель до первой дозы); креатинин сыворотки (формула показана на рис. 2) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ULN) или клиренс эндогенного креатинина (CCr) ≥ 50 мл/мин; для субъектов с содержанием белка в моче ≥ 2 +, обнаруженным с помощью тест-полоски в моче на исходном уровне, необходимо провести 24-часовой количественный анализ мочи на белок, и результат должен быть < 1 г; Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 раза выше ВГН для пациентов без поражения печени; АСТ и АЛТ ≤ 5,0 раз выше ВГН для пациентов с поражением печени; Общий билирубин сыворотки (ТБИЛ) ≤ 1,5 раза выше ВГН; Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 2 раз ВГН или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 раза ВГН;
• 10) Пациенты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный анализ крови на беременность в течение 7 дней до первой дозы; все пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. (Подробности приведены в Приложении 7)

Критерий исключения:

• 1) Пациенты с текущей или предыдущей первичной лимфомой центральной нервной системы (PCNSL) или вторичным поражением центральной нервной системы. Пациенты с симптомами со стороны центральной нервной системы должны пройти люмбальную пункцию и магнитно-резонансную томографию (МРТ) для исключения;
• 2) Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацию другого органа или перенесшие аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение 100 дней до первой дозы;
• 3)Пациенты, получившие живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель до первой дозы или запланированные во время исследования;
• 4) Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением пациентов с полностью излеченным базально-клеточным раком кожи или плоскоклеточным раком кожи, меланомой in situ и раком шейки матки in situ и/или пациентов с любым злокачественным новообразованием, для которых рак был излечен без заболевания или не менее 5 лет подряд без заболевания;
• 5) Пациенты с активными аутоиммунными заболеваниями или историей болезни, которые могут рецидивировать (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, рассеянный склероз, васкулит, гломерулонефрит и т. д.), или пациенты с высоким риском. Тем не менее, следующие пациенты могут быть включены в исследование, если у них стабильное заболевание по оценке исследователя: аутоиммунный гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии; Заболевания кожи, не требующие системного лечения (например, экзема, сыпь, занимающая менее 10% поверхности тела);
• 6) Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней до введения первой дозы, или пациенты, которым предстоит серьезная операция во время этого исследования;
• 7) Субъекты с эмболией глубоких вен или эмболией легочной артерии в течение 6 месяцев до скрининга;
• 8) Субъекты, которым требуется лечение системными кортикостероидами (преднизон > 10 мг/день или эквивалентная доза) или другими иммунодепрессантами в течение 7 дней до первой дозы или во время исследования, за исключением местных глюкокортикоидов, вводимых в виде назального спрея, ингаляционно или другими путями. или физиологические дозы системных глюкокортикоидов;
• 9) Пациенты, которым требуется постоянный пероральный прием аспирина или других нестероидных противовоспалительных препаратов, клопидогрела и других препаратов, ингибирующих агрегацию тромбоцитов (за исключением пациентов, соответствующих критериям включения, которые могут приостановить лечение по оценке исследователя);
• 10) Больные с текущим интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом, активной туберкулезной инфекцией;
• 11) Больные с системными заболеваниями, стабильно не контролируемыми после лечения, такими как сахарный диабет, тяжелые органические сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания;
• 12) Сердце пациента соответствует любому из следующих условий: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 55%; Застойная сердечная недостаточность или активное заболевание сердца по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение 3), класс II или выше; Серьезная аритмия, требующая лечения (за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, которые, по мнению исследователя, не влияют на исследование); интервал QTc ≥ 450 мс у самцов и ≥ 470 мс у самок (формула QTc приведена в Приложении 4); Иметь инфаркт миокарда или шунтирование или стентирование в течение 6 месяцев до введения; Другие кардиологические заболевания, не подходящие для включения в исследование по оценке исследователя;
• 13) Пациенты с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) и/или ядерным антителом гепатита В (HBcAb), положительными при скрининге, и ДНК ВГВ выше нижнего предела измерения; Положительный результат на антитела к ВГС при скрининге и уровень РНК ВГС выше нижнего предела измерения;
• 14) Доказательства неконтролируемой тяжелой активной инфекции при скрининге (например, сепсис, бактериемия, фунгемия, виремия и т. д.);
• 15) Субъекты с известными ранее тяжелыми аллергическими реакциями (CTCAE v5.0 степени ≥ 3) на препараты макромолекулярного белка/моноклональные антитела и любые компоненты исследуемого продукта;
• 16) Субъекты, которые участвовали в клинических исследованиях других интервенционных препаратов или медицинских устройств или получают другие виды лечения в клинических исследованиях (кроме неинтервенционных исследований) в течение 4 недель до первой дозы этого исследования;
• 17) Пациенты с явным анамнезом неврологических или психических расстройств, таких как эпилепсия, деменция и несоблюдение режима лечения;
• 18) Беременные или кормящие женщины;
• 19) Пациенты с инсультом или внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе в течение 6 месяцев;
• 20) Пациенты с активным или документально подтвержденным кровотечением из желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев (например, варикозное расширение вен пищевода или желудка, язвенное кровотечение);
• 21) Пациенты, которые не подходят для участия в этом исследовании по мнению исследователя по другим причинам, таким как быстрое прогрессирование заболевания при скрининге и т. д.