Um estudo clínico do injetável IMM0306 em combinação com lenalidomida

Critério de inclusão:

• 1) Os pacientes devem assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado, entender o estudo e estar dispostos a seguir o protocolo e dispostos a concluir todos os procedimentos do estudo;
• 2) Masculino ou feminino, com idade ≥ 18 anos;
• 3) Fase Ib: linfoma não Hodgkin de células B CD20 positivo (B-NHL) diagnosticado por histopatologia que atende aos critérios da classificação de neoplasias linfóides da OMS de 2016, incluindo, entre outros, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma de células B da zona marginal (MZL), etc. Entre eles, o B-NHL indolente deve ter falhado em pelo menos 1 linha do esquema padrão, e o B-NHL agressivo deve ter falhado em 2 ou mais linhas do esquema padrão. Pelo menos um regime contendo anticorpo monoclonal anti-CD20 em monoterapia ou em combinação;

Fase IIa: linfoma não Hodgkin de células B CD20 positivo (B-NHL) dos seguintes subtipos diagnosticados por histopatologia que atende aos critérios da classificação de neoplasias linfóides da OMS de 2016:

Coorte 1 Indicações：Linfoma folicular recidivado/refratário (FL, Grau 1-3a), 2 L; Coorte 2 Indicações：Linfoma de zona marginal recidivado/refratário (MZL), 2L

Classificação de MZL:

• MZL esplênico
• Nódulo linfático MZL Extramodal (MALT) Critérios de inclusão: 1）Insucesso de MZL positivo para CD20 com diagnóstico histopatológico após tratamento de primeira linha com regimes contendo monoterapia de anticorpo monoclonal anti-CD20 ou em combinação Coorte 3 Indicações: Linfoma difuso de grandes células B recidivado/refratário (DLBCL ), 2 L Nota: Incluindo DLBCL transformado por linfoma folicular Critérios de inclusão: 1）DLBCL CD20-positivo com diagnóstico histopatológico Falha após tratamento de primeira linha com regimes contendo monoterapia de anticorpo monoclonal anti-CD20 ou em combinação Nota: A recidiva é definida como progressão da doença após resposta (CR ou PR) com tratamento adequado e pelo menos um esquema contendo anti-CD20; refratário é definido como falha em obter resposta após tratamento adequado com esquema contendo anti-CD20, ou progressão da doença (DP ou SD) durante o tratamento/dentro de 6 meses após o término do tratamento adequado.

Com base nos dados de segurança e eficácia do estudo de Fase Ib, as indicações do estudo de Fase IIa podem ser ajustadas, incluindo a adição de novas indicações que requeiram a determinação da eficácia (por exemplo, incluindo, entre outros, macroglobulinemia de Waldenström/linfoplasmocítico) ou o exclusão de indicações (por exemplo, incluindo mas não limitado a DLBCL).

• 4) Pelo menos uma lesão tumoral mensurável. Lesões mensuráveis ​​(critérios de avaliação de resposta ao linfoma de Lugano de 2014 (ver detalhes)): Maior diâmetro dos gânglios linfáticos > 15 mm, lesões extranodais > 10 mm; lesões previamente tratadas com terapia local, como radioterapia, são consideradas mensuráveis ​​se a progressão da doença tiver sido demonstrada;
• 5) status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2;
• 6) Sobrevida esperada de pelo menos 3 meses;
• 7) O intervalo entre a terapia antitumoral anterior e a primeira dose deste estudo deve atender às seguintes condições: Terapia anterior com anticorpo monoclonal anti-CD20 com período de descontinuação superior a 4 semanas; Terapia anterior com células CAR-T com um período de washout superior a 4 semanas; Pacientes que receberam drogas quimioterápicas anteriormente devem descontinuar por mais de 4 semanas; Pacientes que receberam anteriormente terapia direcionada a moléculas pequenas devem descontinuar por mais de 4 semanas; Os pacientes que receberam anteriormente inibidores do ponto de checagem imunológico devem descontinuar por mais de 8 semanas; Pacientes que receberam anteriormente cirurgia, radioterapia e outros medicamentos antitumorais (incluindo medicamentos direcionados macromoleculares, imunomoduladores, medicamentos tradicionais chineses com claro efeito antitumoral e indicações de linfoma não Hodgkin, etc.) 4 semanas;
• 8) As toxicidades da terapia anticancerígena anterior foram recuperadas para CTCAE v5.0 Grau ≤ 1 (exceto para efeitos residuais de alopecia) ou linha de base;
• 9) Órgãos e função hematopoiética adequados: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (sem drogas de ação curta para leucopenia dentro de 1 semana antes da primeira dose e sem drogas de ação prolongada para leucopenia dentro de 3 semanas antes da primeira dose ); Plaquetas ≥ 90 × 109/L (o paciente não recebeu terapia de transfusão de plaquetas e terapia com trombopoietina (TPO) dentro de 2 semanas antes da primeira dose); Hemoglobina ≥ 90 g/L (o paciente não recebeu terapia de transfusão de hemácias ou terapia com eritropoietina (EPO) nas 2 semanas anteriores à primeira dose); Creatinina sérica (a fórmula é mostrada em 附录 2) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) ou depuração da creatinina endógena (CCr) ≥ 50 mL/min; para indivíduos com proteína na urina ≥ 2 + detectada por vareta de urina no início, teste quantitativo de proteína na urina de 24 horas deve ser realizado, e o resultado deve ser < 1g; Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 vezes LSN para pacientes sem envolvimento hepático; AST e ALT ≤ 5,0 vezes LSN para pacientes com envolvimento hepático; Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 vezes LSN; Razão normalizada internacional (INR) ≤ 2 vezes LSN, ou tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 vezes LSN;
• 10) Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de gravidez de sangue negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose; qualquer paciente do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar deve concordar em usar um método eficaz de contracepção durante todo o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. (Os detalhes são mostrados no Apêndice 7)

Critério de exclusão:

• 1)Pacientes com linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL) atual ou anterior ou envolvimento secundário do sistema nervoso central. Pacientes com sintomas do sistema nervoso central devem ser submetidos a punção lombar e ressonância magnética (RM) para exclusão;
• 2) Pacientes que receberam transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou outro transplante de órgão ou receberam transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas até 100 dias antes da primeira dose;
• 3)Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou planejadas durante o estudo;
• 4)Pacientes com histórico de malignidade nos últimos 5 anos, exceto pacientes com carcinoma basocelular da pele completamente curado ou carcinoma espinocelular da pele, melanoma in situ e carcinoma cervical in situ e/ou pacientes com qualquer malignidade para os quais o câncer foi curado sem doença ou por pelo menos 5 anos consecutivos sem doença;
• 5) Pacientes com doenças autoimunes ativas ou histórico médico que podem recidivar (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, distúrbio autoimune da tireoide, esclerose múltipla, vasculite, glomerulonefrite, etc.) ou pacientes de alto risco. No entanto, os seguintes pacientes podem ser considerados para inscrição se tiverem doença estável, conforme avaliado pelo investigador: Hipotireoidismo autoimune que requer apenas terapia de reposição hormonal; Doença de pele que não requer tratamento sistêmico (por exemplo, eczema, erupção cutânea em menos de 10% da superfície corporal);
• 6) Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira dose ou com expectativa de cirurgia de grande porte durante este estudo;
• 7) Indivíduos com embolia venosa profunda ou embolia da artéria pulmonar nos 6 meses anteriores à triagem;
• 8) Indivíduos que necessitam de tratamento com corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente) ou outros agentes imunossupressores 7 dias antes da primeira dose ou durante o estudo, exceto glicocorticoides tópicos administrados por spray nasal, inalação ou outras vias , ou doses fisiológicas de glicocorticóides sistêmicos;
• 9) Pacientes que necessitam de administração oral crônica de aspirina ou outros anti-inflamatórios não esteróides, clopidogrel e outros medicamentos inibidores da agregação plaquetária (exceto os pacientes que preenchem os critérios de inclusão que podem suspender o tratamento conforme avaliação do investigador);
• 10)Pacientes com doença pulmonar intersticial atual ou pneumonite, infecção ativa por tuberculose;
• 11)Pacientes com doenças sistêmicas não controladas de forma estável após o tratamento, como diabetes, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares orgânicas graves;
• 12) O coração do paciente atende a qualquer uma das seguintes condições: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 55%; Insuficiência cardíaca congestiva ou doença cardíaca ativa da New York Heart Association (NYHA) (ver Apêndice 3) Classe II ou superior; Arritmia grave que requer tratamento (exceto para fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística que são julgadas pelo investigador como não tendo efeito no estudo); intervalo QTc ≥ 450 ms para homens e ≥ 470 ms para mulheres (a fórmula QTc é mostrada no Apêndice 4); Tiver infarto do miocárdio ou cirurgia de bypass ou stent dentro de 6 meses antes da administração; Outras doenças cardíacas que não são adequadas para inscrição julgadas pelo investigador;
• 13) Pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb) positivo na triagem e HBV-DNA acima do limite inferior de medição; Anticorpo HCV positivo na triagem e HCV-RNA acima do limite inferior de medição;
• 14) Evidência de infecção ativa grave incontrolável na triagem (por exemplo, sepse, bacteremia, fungemia, viremia, etc);
• 15) Indivíduos com reações alérgicas graves anteriores conhecidas (CTCAE v5.0 grau ≥ 3) a preparações de proteínas macromoleculares/anticorpos monoclonais e quaisquer componentes do produto sob investigação;
• 16) Indivíduos que participaram de outros estudos clínicos intervencionistas de medicamentos ou dispositivos médicos ou estão recebendo outros tratamentos de estudos clínicos (exceto estudos não intervencionais) dentro de 4 semanas antes da primeira dose deste estudo;
• 17) Pacientes com histórico claro de distúrbios neurológicos ou mentais, como epilepsia, demência e baixa adesão;
• 18)Mulheres grávidas ou lactantes;
• 19)Pacientes com história de AVC ou hemorragia intracraniana há menos de 6 meses;
• 20) Pacientes com hemorragia ativa ou documentada do trato digestivo dentro de 6 meses (por exemplo, varizes esofágicas ou gástricas, sangramento de úlcera);
• 21) Pacientes que não são elegíveis para participação neste estudo na opinião do investigador por outros motivos, como progressão rápida da doença na triagem, etc.