加速神经调节治疗难治性抑郁症的转化生物标志物 (ReModula)
开发转化生物标志物以预测难治性抑郁症的临床反应：迈向个性化、增强可塑性的加速神经调节
背景：30-50% 的重度抑郁症 (MDD) 患者尽管接受了两种或多种抗抑郁药治疗且剂量和给药时间适当，但反应不充分，构成了难治性抑郁症 (TRD) 的状况。 重复经颅磁刺激 (rTMS) 是一种神经调节技术，它使用磁场刺激局灶性皮质大脑区域，已被 FDA 批准用于治疗 TRD。 加速 rTMS (arTMS) 协议涉及 rTMS 的多个日常会话，与 rTMS 协议相比，它们已被证明是同样有效和安全的，具有减少的管理时间和可能更快的抗抑郁功效。
目标：本研究的主要目的是确定 MDD 内表型/生物型预测对 rTMS 加速治疗的反应，以更好地表征 TRD 患者反应的临床相关性。
合格： 18 至 65 岁之间的受试者患有 TRD，接受稳定的精神药理学治疗至少一个月。
设计：该临床试验包括三个阶段：1）筛选阶段； rTMS 持续治疗阶段；和后续行动。
为了被录取，将对参与者进行筛选：
- 评估是否存在纳入标准并排除任何可能禁忌 arTMS 治疗的医疗状况的病史
- 调查问卷
注册后，将收集基线数据。 特别是，参与者将被管理：
- 调查问卷
- 功能磁共振成像
- 认知任务
- 视网膜电图 (ERG) 眼科检查
- 采血
- 唾液皮质醇取样
重复 TMS 将在 5 个门诊治疗日内进行（4 次/死亡）。
治疗后的前 3 周每周通过电话联系患者，以评估临床状况。
在最后一次刺激（星期五）后 21 天后，将在诊所进行随访，并使用心理测量量表。
将在刺激的第一天和最后一次刺激后的第二天采集血样。
唾液皮质醇采样将在刺激方案开始之前、第一刺激日之后和方案预见的最后一次刺激期之后立即进行。
fMRI 将在基线期间和治疗结束时进行。 ERG 将在刺激协议开始之前、第一次刺激之后以及协议预见的最后一次刺激之后立即执行。 患者将在 21 天的随访期间再次接受 ERG。
治疗包括：
- rTMS：短暂的电流通过放置在头部的线圈。 每天，参与者将收到四次 rTMS 会议（36 分钟），会议之间间隔 55 分钟。
- 核磁共振成像：患者将接受两次持续 45 分钟的核磁共振成像。 检查前会记录血压和呼吸频率。 在 fMRI 期间，将要求患者执行任务。
- 视网膜电图 (ERG) 眼科检查
- 血液和唾液采样。
- 筛选测试和问卷调查。
研究概览
详细说明
该研究的主要目的是确定可预测 rTMS 加速治疗反应的 MDD 内表型/生物型，以巩固具有成本效益的方案的使用，并更好地描述 TRD 患者反应的临床相关性。 此外，本研究提出了以下次要目标：A）鉴定与内表型/生物型相关的适用且可靠的外周生物标志物，可在临床实践中输出以预测对治疗的反应； B) 评估 MDD 药物疗法与神经调节干预联合使用时的潜在协同、叠加或拮抗作用。该研究包括 3 项精神病学评估和心理测量测试：T0（入组）、T1（第 6 天）、T2（第 3 周，后续向上）。 在 T0（登记）时，研究人员将充分告知患者有关研究的信息，获得患者参与研究的知情同意，并将确定患者的资格。 患者还将接受一系列认知任务，旨在测量由 arTMS 的神经调节作用引起的任何变化。 在 T1（第 6 天）和 T2（3 周）期间，患者将再次接受测试和神经认知评估。 arTMS 协议涉及 20 个 rTMS 会话（连续 5 天每天 4 个，每个会话持续 35 分钟，间隔为 55 分钟）。 线圈放置在左侧背外侧前额叶皮层 (LDLPFC) 上，列车的频率为 10 Hz，强度为个人静息运动阈值的 120%。
为了研究 arTMS 对大脑连接的可能影响，患者将在 T0 和 T1 上接受基于 fMRI 的功能性神经影像学研究。 ERG 可测量的 MDD 生物标志物可以代表治疗个性化的有效帮助。 ERG 将在刺激协议 (T0) 开始之前、第一次刺激之后以及协议预见的最后一次刺激之后立即执行。 患者将在 21 天 (T2) 的随访期间再次接受 ERG。 将在刺激的第一天 (T0) 和最后一次刺激后的第二天采集血样，以确定与内表型/生物型相关的可靠外周生物标志物，可在临床实践中输出以预测对治疗的反应。 唾液皮质醇采样将在刺激方案 (T0) 开始之前、第一个刺激日之后以及方案预见的最后一次刺激会议之后立即进行。 皮质醇等神经内分泌生物标志物的一些变化似乎可以预测对 arTMS 治疗的反应。 神经成像、ERG 和外周数据的分析将导致识别 MDD 内表型/生物型预测对 arTMS 加速治疗的反应。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Mauro Pettorruso, MD, PhD
- 电话号码：+393391979487
- 邮箱：mauro.pettorruso@unich.it
学习地点
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Chieti、意大利、66100
- 招聘中
- ITAB
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接触：
- Mauro Pettorruso, MD, PhD
- 电话号码：+393391979487
- 邮箱：mauro.pettorruso@unich.it
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 目前对重度抑郁症 (MDD) 的诊断，基于精神障碍诊断和统计手册 - 第五版 (DSM-5)；
- 在当前发作期间对至少两种以足够剂量和持续时间施用的抗抑郁药治疗没有临床反应的受试者；
- 稳定的精神药物治疗至少一个月。
排除标准：
- 根据应用程序指南，与可能干扰磁刺激安全的器质性疾病（癫痫、脑损伤或疾病、既往神经外科手术、金属移植物、心脏装置）的合并症；
- 过去 6 个月内物质或酒精使用障碍 (DSM-5) 的诊断；
- 滥用药物或酒精急性中毒或戒酒；
- 与重大器质性或神经系统疾病并存；
- 个人或熟悉的（一级亲属）癫痫病史；
- 可能干扰 ERG 执行的重大眼部疾病；
- 对于女性患者：怀孕/哺乳期。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：主动 arTMS 治疗
rTMS 是一种非侵入性脑刺激技术。
它将使用带有 Cool-B-70 八字形线圈的 MagPro R30（MagVenture，Falun，丹麦）。
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rTMS 是一种非侵入性脑刺激技术。
它将使用带有 Cool-B-70 八字形线圈的 MagPro R30（MagVenture，Falun，丹麦）。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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抑郁症心理测试指标的变化-MADRS
大体时间：基线；每次治疗1天；在第 1、2、3 和 4 周。
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Montgomery Asberg 抑郁量表（MADRS - 10 项 - 得分 0-60），用于衡量情绪、注意力、身体和睡眠症状的相关性
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基线；每次治疗1天；在第 1、2、3 和 4 周。
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抑郁症心理测试指标的变化-HAM-D 21
大体时间：基线； 1周; 4周
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汉密尔顿抑郁量表（HAM-D - 21 项 - 评分 0-69），用于评估抑郁症状的相关性和普遍性
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基线； 1周; 4周
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神经可塑性的变化 - 结构 RM 和 fMRI（生理参数）
大体时间：基线；第六天
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功能性核磁共振成像（需要初步的结构核磁共振成像）可生成处于“静止状态”的大脑图像，以及当大脑参与产生运动、感觉或专注于涉及情绪和认知反应的活动时的图像。
它基于捕获氢原子在磁场中发出的信号的能力。
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基线；第六天
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神经可塑性的变化 - DTI（生理参数）
大体时间：基线；第六天
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扩散张量成像 (DTI) 技术可评估大脑区域之间白质束的完整性。 MDD 受试者的 DTI 数据以及 fMRI 研究表明皮质和皮质下结构之间的功能连接性降低。 它基于水分子的布朗运动原理，信号与髓鞘的完整性成正比。 |
基线；第六天
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神经组织反应性的变化（生理参数）
大体时间：基线； 4周
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将进行 ERG 以轻松获得结构和功能性神经组织改变，通常在 MDD 患者中观察到，并且通过抗抑郁治疗可部分逆转。
ERG 记录单光刺激（闪光）后的电活动，能够提供视网膜外层（视锥细胞、视杆细胞）和中间层（无长突细胞、双极细胞）活动的指示
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基线； 4周
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治疗反应的遗传多态性预测因子的比率
大体时间：基线；第六天
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研究多态性（5-HT2A、5-HT1A 和 BDNF 受体）的基因测试，可能是抗抑郁治疗反应的预测因子
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基线；第六天
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BDNF 水平的变化（生理参数）
大体时间：基线；第六天
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BDNF 水平将通过收集静脉血样进行评估。
BDNF 是神经营养生长因子神经生长因子 (NGF) 家族的成员。
据报道，在抗抑郁治疗或情绪稳定后正常化的情绪障碍和其他精神病理状况中，外周 BDNF 和 NGF 水平较低。
BDNF 血清水平的增加似乎反映了 BDNF 合成的伴随激活，伴随着由暂停酒精摄入引发的神经元重塑，并表明 BDNF 的合成可能在长期维持戒酒中起作用。
BDNF 测量值将以 pg/ml 计算
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基线；第六天
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Pro-BDNF（生理参数）的变化
大体时间：基线；第六天
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Pro-BDNF 是 BDNF 的前体，它充当成熟 BDNF 的储存库，并通过诱导神经元变薄发挥作用。
Pro-BDNF 水平将通过收集静脉血样进行评估。
Pro-BDNF 测量值将以 ng/ml 计算。
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基线；第六天
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外周生物标志物的变化 - HPA 轴（血液）
大体时间：基线；第六天
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将评估下丘脑-垂体-肾上腺轴，评估血液皮质醇 (mcg/dL) 和 ACTH (mcg/dL) 水平
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基线；第六天
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外周生物标志物的变化 - HPT 轴 (FT3/FT4)
大体时间：基线；第六天
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将评估下丘脑-垂体-甲状腺，FT3 (pmol/L) 和 FT4 (pmol/L) 水平
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基线；第六天
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外周生物标志物的变化 - HPT 轴 (TSH)
大体时间：基线；第六天
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下丘脑-垂体-甲状腺均通过 TSH (μIU/mL) 进行评估
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基线；第六天
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外周生物标志物的变化 - HPA 轴（唾液）
大体时间：基线；第六天
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将评估下丘脑-垂体-肾上腺轴，评估皮质醇的唾液 (µL) 水平
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基线；第六天
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外周生物标志物的变化——C反应蛋白（生理参数）
大体时间：基线；第六天
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C反应蛋白，表示炎症程度，单位为mg/L。
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基线；第六天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用 THINC-it 工具的认知表现
大体时间：基线，4 周
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THINC-it（缩写），包括Spotter任务（Choice Reaction Time）、Symbol Check任务（1-back test）、Trails任务（Trails Making Test B）和Codebreaker任务（Digit Symbol Substitution Test）。 Z- value 表示性能结果（z 越高性能越好）
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基线，4 周
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特质量表 - TEMPS-A-brief 意大利语版
大体时间：基线
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孟菲斯、比萨和圣地亚哥自测问卷简要版（TEMPS-A-brief Italian Version - subscales' score: cyclothymic 0-12; depressive 0-8; irritable 0-8; hyperthymic: 0-8; anxiated 0-3 ): 一个 39 个项目的量表来调查气质特征
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基线
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特质量表 - BIS-11
大体时间：基线
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Barratt Impulsiveness Scale，第 11 版（BIS-11，30 项 - 得分 30-120）用于评估喜怒无常的冲动特征。
BIS-11 包含 3 个分量表：“注意冲动”、“运动冲动”和“非计划冲动”
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基线
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特质量表 - CTQ-28 项
大体时间：基线
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童年创伤问卷（CTQ-28 项 - 得分 0-112），用于评估童年和青春期的虐待和创伤
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基线
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特质量表 - TAS-20
大体时间：基线
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Toronto Alexithymia Scale (TAS-20 - 20 items - score 20-100) 评估情绪自我意识
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基线
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特质量表 - BFQ-R
大体时间：基线
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大五问卷（BFQ-R 60 题 - 得分 60-300）评估大五人格特质（外向性、宜人性、尽责性、神经质和开放性）
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基线
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状态量表 - ASMR
大体时间：第 1、2、3、4、5 天
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Altman 自评躁狂量表（ASRM - 5 项 - 得分 0-20）评估躁狂症状的存在和相关性
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第 1、2、3、4、5 天
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状态量表 - TMS 附带效应量表
大体时间：每次 TMS 会话后
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TMS 侧支效应量表，用于评估磁刺激可能产生的侧支效应
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每次 TMS 会话后
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国家尺度 - YMRS
大体时间：基线； 1周; 4周
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调查躁狂症症状的年轻躁狂症评定量表（YMRS - 11 项 - 得分 0-44）
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基线； 1周; 4周
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状态尺度 - BPRS
大体时间：基线； 1周; 4周
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用于全球精神病理学评估的简要精神病学评定量表（BPRS - 24 项 - 得分 24-168）
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基线； 1周; 4周
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状态尺度 - SHAPS
大体时间：基线； 1周; 4周
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Snaith-Hamilton 愉悦量表（SHAPS - 14 项 - 得分 0-42）估计享乐基调
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基线； 1周; 4周
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国家尺度 - BHS
大体时间：基线； 1周; 4周
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Beck Hopelessness Scale (BHS- 20 items - score 0-20) 评估对未来和悲观的消极态度
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基线； 1周; 4周
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国家尺度 - ISI
大体时间：基线； 1周; 4周
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失眠严重程度指数（ISI - 5 项 - 得分 0-28）评估睡眠质量
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基线； 1周; 4周
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状态量表 - SDS
大体时间：基线； 1周; 4周
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Sheehan 残疾量表（SDS 5 项 - 得分 0-30），用于测量患者感知的残疾
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基线； 1周; 4周
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状态尺度 - CGI-S
大体时间：基线； 1周; 4周
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临床总体印象 - 严重程度量表（CGI-S - 评分 1-7）以估计临床疾病实体
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基线； 1周; 4周
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状态量表 - LAPS
大体时间：基线； 1周; 4周
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Leuven 情感和愉悦量表（LAPS 16 项 - 得分 0-160）用于评估积极和消极的情感和享乐基调
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基线； 1周; 4周
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状态尺度 - SF
大体时间：基线； 1周; 4周
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健康问卷（SF-12项-得分12-47）评估生活质量
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基线； 1周; 4周
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抑郁症心理测试指标的变化-HAM-A 21
大体时间：基线； 1周; 4周
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用于评估焦虑相关性的汉密尔顿焦虑量表（HAM-A - 21 项）
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基线； 1周; 4周
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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