神经刺激治疗试验和功能性运动症状原因调查：一项试点研究 (TONICS)

本研究是一项试点试验，旨在确定经颅磁刺激 (TMS) 是否是一种有效、耐受且安全的治疗功能性神经障碍 (FND) 的方法，并对 TMS 反应的预测因子和潜在的作用机制进行初步调查.

该试验将是一项“随机、双臂、双盲、平行臂研究设计”。 随机意味着患者将被随机分配到“活动”或“非活动”治疗组 - 这样做是为了尽量减少各组特征不同并影响对不同治疗反应的可能性。 双盲意味着患者不知道他们被分配到哪一组，并且对治疗反应的评估者将是盲的，这将有助于减少研究人员在评估反应时的“偏见”。 平行意味着治疗组将彼此并排进行，患者在试验期间只会接受其中一种治疗——这与患者将同时接受两种治疗的“交叉”设计不同。 然而，在试验之后，如果患者接受了“非活性”治疗，如果在临床医生审查后认为这种治疗是合适的，他们将被提供“活性”治疗。

“主动”干预是所谓的超阈值 TMS，因为它高于刺激初级运动皮层所需的阈值，大脑中称为“M1”的区域在受到刺激时会导致四肢肌肉收缩，因此可以使患者无法移动的无力肢体移动。 这项研究假设刺激瘫痪肢体导致运动是治疗的积极组成部分，因为它允许患者重新学习和重新体验正常运动，并提供功能恢复可能性的证据。

本研究中使用了“非活动”控制臂，因为这是显示对“活动”干预的任何反应是否以及有多少可能是偶然的标准方法。 研究人员将使用亚阈值 TMS，因此真正的 TMS 会刺激运动皮层，但不足以产生无力肢体的肌肉收缩。 这与控制臂的其他选项不同，例如没有实际 TMS 脉冲传递的“假”TMS。 这种假设备给头皮带来类似的感觉，并且设计成看起来与“真正的”TMS 设备一样，因此患者很难，甚至不可能知道他们接受的是真治疗还是假治疗。 这也将被传送到相同的位置（初级运动皮层，即。 'M1'）。 选择亚阈值真实 TMS 协议的基础是，理想的控制干预应该仅在假定的活性成分（肢体运动的诱导）方面与积极治疗不同，以最大限度地致盲。 脉冲的位置和数量已设置为与主动治疗相同。 刺激的强度必然会降低，但仍会导致受试者感受到刺激，从而最大限度地提高成功致盲的机会。

重要且必要的是，信息表中对两条手臂将涉及的细节保持模糊，特别是活跃的手臂会导致四肢肌肉收缩，而不活跃的手臂不会，以最大限度地提高参与者成功致盲的机会。 这两个拟议的武器之间存在真正的平衡，因为到目前为止，还没有证据表明 TMS 在已发表的案例系列中报告的效果不是安慰剂。 一项已发表的可行性随机对照试验发现，与安慰剂相比，力量的主观评分没有显着增加。

对一些临床医生评定的措施进行盲法评估和使用患者评定的结果（包括主要结果测量）将减少“研究人员的影响”和“研究人员的偏见”，就像使用当地（KCL）临床试验单位一样（ CTU）数据库系统。 在试验期间，将在治疗开始时和所有后续评估中仔细记录其他治疗的任何变化。 除了随机化之外，不会尝试将这些标准化或在臂之间平衡它们，但这些和其他相关变化的影响（例如 其他临床参数，如焦虑和抑郁评分），看看它们是否能调节结果。

时间表

该研究项目在获得伦理批准后大约需要 12 个月才能完成。 研究人员的目标是将 60 名患者随机分配到其中一个治疗组。 研究人员预计能够以每周大约 3 人的速度招募，因此需要 20 周（5 个月）才能完成招募。 这可以四舍五入到 7 个月，以便在建立招募途径时允许缓慢的初始招募，并且由于安排双方方便的时间进行同意、评估和第一次治疗，可能会延迟开始第一批患者。 然后每位患者将花费 5 个月的时间完成研究，因此最后一位患者将在招募第一位患者后 12 个月完成随访。 没有计划中的中期分析/报告。

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招聘

这将来自伦敦的住院和门诊环境。

King's Health Partners (KHP) 的神经精神病学服务。 KHP 是一个学术健康科学中心，由与伦敦国王学院 (KCL) 相关的国民健康服务 (NHS) 基金会信托基金组成，直接为伦敦东南部的 200 万患者提供服务。 KHP 在 King's College Hospital (KCH) 和 St.Thomas'/Guys Hospitals NHS foundation trusts 拥有两个区域神经科学中心。 南伦敦和莫兹利 NHS 基金会信托基金 (SLaM) 是英国最大的心理健康信托基金。 所有 3 家信托基金都收到了当地居民以及英格兰东南部及其他地区的许多 FND 推荐。 评估将在相关医院的私人房间或精神病学、心理学和神经科学研究所（IoPPN - KCL 的一个学院，位于 KCH 和 Maudsley 医院旁边的 Denmark Hill 校区）进行。 TMS 治疗将在 KCH（神经生理学系）或 IoPPN（精神病研究系）的专科治疗室进行。

合适的患者将由参与他们护理的临床团队确定，他们将告知他们有关研究的信息，并直接（在诊所或病房）或邮寄给他们有关研究的信息表并邀请他们参加与信息表中详述的研究团队成员取得联系。 如果临床医生与患者面对面，他们会询问患者是否愿意将他们的详细信息传递给研究团队，以便他们可以通过他们喜欢的联系方式（邮寄、电话或电子邮件）直接与他们联系). 如果患者收到一份信息表，他们将被告知他们将在收到信件后的 2 周内接到电话跟进，询问他们是否有兴趣参加，并保证不会再与来自研究团队，如果他们不想了解更多关于研究的信息，他们可以在打电话给研究团队时传达给研究团队（或者通过邮件、电子邮件或电话提前联系研究团队）

60 名患者被广泛认为是此类试点研究的标准样本。

患者就诊、评估和治疗：

完整的项目协议（附于本申请）和本表格的后续部分详细说明了访问时间/参与者通过研究的潜在流程、评估表格/措施和治疗的技术规范。

综上所述，60名患者将最多访问Denmark Hill校区5次（大约访问时间）：

访问 A - 用于筛选 +/- 同意（15 分钟） 访问 B - 用于同意（如果尚未完成）/基线评估（2 小时） 访问 C - 用于第一次治疗 + 治疗前后评估（2 小时） 访问D - 第二次治疗 + 治疗前和治疗后评估（2 小时） 就诊 E - 第一次（中期）结果评估随访（1-2 小时） 就诊 F - 第二次（最终）随访评估（1- 2小时）

访问 A 可以通过电话进行（访问 B 的同意延迟）或与访问 B 结合进行，以适应患者偏好和招募情况。 访问 E 和 F 可以根据需要以家访或电话的形式进行。

治疗的开始（访问 C）将在基线评估（访问 B）后最多 2 周开始，随机化将在第一次治疗之前立即进行。 第二次治疗（访问 D）在第一次治疗（访问 C）后 4-20 天之间。 后续评估（访问 D 和 E）是在第一次治疗（访问 C）后 1 个月和 3 个月。

一些评估，例如涵盖固定特征的评估（例如 人口统计数据）或历史详细信息（例如 医疗、精神病和治疗史）将仅在基线时进行一次。 其他评估如症状和其他可变特征将连续进行。 有关详细信息，请参阅协议。

两个治疗臂都涉及将带有圆形线圈的 120 个单脉冲 TMS 输送到运动皮层 (M1)，其中前 100 个脉冲将用于确定运动阈值 (MT)，但不会产生任何可以看到或感觉到的肌肉抽搐由患者。 对于活跃的手臂，最后 20 个脉冲将是“超运动阈值”（120% 的 MT），因为它们将引起明显的肌肉收缩和患者确认的无力肢体的可见运动。 对于不活跃的手臂，这最后的 20 个脉冲将是一个“亚运动阈值”（80% 的 MT），不会导致无力肢体明显或可见的收缩。 除了新疗法试验中固有的建议外，任何一组都不会使用具体的恢复建议——即不会使用安慰剂效应的“增强”。

在最终跟进结束时，患者将被揭盲，PI 将提供完整的汇报。 如果他们在非活性治疗组中，将与他们讨论接受活性治疗的可能性 - 如果患者和临床医生都同意这一点，则表示将向患者提供。