Próba leczenia neurostymulacji i badanie przyczyn funkcjonalnych objawów motorycznych: badanie pilotażowe (TONICS)

Niniejsze badanie jest próbą pilotażową, której celem będzie ustalenie, czy przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) jest skuteczną, tolerowaną i bezpieczną metodą leczenia funkcjonalnych zaburzeń neurologicznych (FND) oraz przeprowadzenie wstępnego badania predyktorów odpowiedzi na TMS i potencjalnych mechanizmów działania .

Ta próba będzie „randomizowanym, dwuramiennym, podwójnie ślepym badaniem równoległym”. Randomizacja oznacza, że ​​pacjenci zostaną losowo przydzieleni do „aktywnych” lub „nieaktywnych” grup terapeutycznych — ma to na celu zminimalizowanie prawdopodobieństwa, że ​​cechy charakterystyczne grup będą różne i wpłyną na odpowiedź na różne terapie. Podwójna ślepa próba oznacza, że ​​pacjenci nie będą wiedzieć, do której grupy zostali przydzieleni, a osoby oceniające odpowiedź na leczenie będą zaślepione, co pomoże zmniejszyć „stronniczość” badacza w ocenie odpowiedzi. Równoległy oznacza, że ​​grupy leczenia będą występowały obok siebie, a pacjenci będą mieli tylko jeden z zabiegów podczas badania – w przeciwieństwie do projektu „naprzemiennego”, w którym pacjenci otrzymają oba. Jednak po badaniu, jeśli pacjent otrzymał „nieaktywne” leczenie, zostanie mu zaoferowane „aktywne” leczenie, jeśli po ocenie przez klinicystę takie leczenie zostanie uznane przez klinicystę za właściwe.

„Aktywną” interwencją jest ponadprogowy TMS, czyli tak zwany powyżej progu potrzebnego do stymulacji pierwotnej kory ruchowej, obszaru mózgu znanego jako „M1”, który po stymulacji prowadzi do skurczu mięśni kończyn i dlatego może wykonać słaby ruch kończyny, którego w innym przypadku pacjent nie byłby w stanie wykonać. W niniejszej pracy postuluje się, że to właśnie stymulacja sparaliżowanej kończyny powodująca ruch jest aktywnym składnikiem leczenia, ponieważ pozwala pacjentom na nowo nauczyć się i ponownie doświadczyć normalnego ruchu, a także dostarcza dowodów na możliwość powrotu funkcji.

W tym badaniu zastosowano „nieaktywną” grupę kontrolną, ponieważ jest to standardowy sposób wykazania, czy iw jakim stopniu jakakolwiek reakcja na „aktywną” interwencję może być spowodowana przypadkiem. Badacze będą stosować TMS podprogowy, czyli prawdziwy TMS, który pobudzi korę ruchową, ale nie wystarczy do wywołania skurczu mięśni słabych kończyn. Różni się to od innych opcji ramienia sterującego, takich jak „pozorowany” TMS, w którym nie jest dostarczany żaden rzeczywisty impuls TMS. Takie fałszywe urządzenia dostarczają podobnych wrażeń na skórze głowy i są zaprojektowane tak, aby wyglądały tak samo jak „prawdziwe” urządzenia TMS, więc jest trudne, a wręcz niemożliwe, aby pacjent wiedział, czy jest poddawany prawdziwemu czy fałszywemu leczeniu. Zostanie to również dostarczone do tego samego miejsca (podstawowa kora ruchowa, tj. „M1”). Protokół rzeczywistego podprogowego TMS został wybrany na podstawie tego, że idealna interwencja kontrolna powinna różnić się od leczenia aktywnego tylko pod względem domniemanego składnika aktywnego (indukcja ruchu kończyny), aby zmaksymalizować zaślepienie. Lokalizacja i liczba impulsów została ustawiona tak samo, jak w przypadku aktywnego zabiegu. Intensywność stymulacji z konieczności będzie mniejsza, ale nadal będzie skutkowała bodźcem odczuwanym przez podmiot, aby zmaksymalizować szanse na skuteczne oślepienie.

Co ważne i koniecznie, szczegóły dotyczące tego, co będą dotyczyć dwóch ramion, są niejasne w arkuszu informacyjnym, w szczególności, że aktywne ramię spowoduje skurcz mięśni kończyn, a nieaktywne ramię nie, aby zmaksymalizować szanse na pomyślne zaślepienie uczestników. Istnieje prawdziwa równowaga między tymi dwoma proponowanymi ramionami, ponieważ jak dotąd nie ma dowodów na to, że zgłoszone efekty TMS w opublikowanych seriach przypadków są czymś innym niż placebo. W jednym opublikowanym RCT dotyczącym wykonalności nie stwierdzono znaczącego wzrostu subiektywnych ocen siły w porównaniu z placebo.

Stosowanie zaślepionych ocen niektórych miar ocenianych przez klinicystów oraz stosowanie wyników ocenianych przez pacjentów (w tym pierwszorzędowej miary wyniku) zmniejszy „efekt badacza” i „stronniczość badacza”, podobnie jak wykorzystanie lokalnej (KCL) jednostki ds. badań klinicznych ( CTU) system baz danych. Podczas badania wszelkie zmiany w innych metodach leczenia będą dokładnie dokumentowane na początku leczenia i podczas wszystkich kolejnych ocen. Nie zostaną podjęte żadne próby ich ujednolicenia ani zrównoważenia między ramionami poza randomizacją, ale skutki tych i innych istotnych zmian (np. inne parametry kliniczne, takie jak wyniki lęku i depresji), aby sprawdzić, czy pośredniczą one w wynikach.

Plan lekcji

Projekt badawczy potrwa około 12 miesięcy po zatwierdzeniu etycznym. Celem badaczy jest randomizacja 60 pacjentów do jednej z grup terapeutycznych. Badacze przewidują, że będą w stanie rekrutować w tempie około 3 osób tygodniowo, co oznacza, że ​​ukończenie rekrutacji zajmie 20 tygodni (5 miesięcy). Okres ten można zaokrąglić do 7 miesięcy, aby umożliwić powolną początkową rekrutację podczas tworzenia ścieżek rekrutacji oraz ewentualne początkowe opóźnienia w rozpoczęciu przyjmowania pierwszych pacjentów ze względu na uzgodnienie dogodnych dla obu stron terminów na wyrażenie zgody, ocenę i pierwszą sesję leczenia. Ukończenie badania zajmie każdemu pacjentowi 5 miesięcy, więc ostatni pacjenci zakończą obserwację 12 miesięcy po rekrutacji pierwszego pacjenta. Nie są planowane okresowe analizy/raporty.

Szczegóły badania

Rekrutacja

Będzie to pochodzić z placówek szpitalnych i ambulatoryjnych w Londynie.

Usługi neuropsychiatryczne King's Health Partners (KHP). KHP jest Akademickim Centrum Nauk o Zdrowiu obejmującym fundusze powiernicze National Health Service (NHS) Foundation powiązane z King's College London (KCL) bezpośrednio obsługujące 2 miliony pacjentów w południowo-wschodnim Londynie. KHP ma dwa regionalne centra neuronauki w King's College Hospital (KCH) i fundacji NHS St.Thomas'/Guys Hospitals. South London and Maudsley NHS Foundation Trust (SLaM) to największy w Wielkiej Brytanii Mental Health Trust. Wszystkie 3 trusty otrzymują wiele rekomendacji FND od miejscowej ludności, ale także z południowo-wschodniej Anglii i spoza niej. Oceny będą odbywać się w prywatnych pokojach w odpowiednich szpitalach lub w Instytucie Psychiatrii, Psychologii i Neuronauki (IoPPN – wydział KCL w kampusie Denmark Hill obok szpitali KCH i Maudsley). Zabiegi TMS będą odbywać się w specjalistycznych gabinetach zabiegowych KCH (oddział neurofizjologii) lub IoPPN (zakład badań nad psychozami).

Odpowiedni pacjenci zostaną zidentyfikowani przez zespół kliniczny zajmujący się ich opieką, który poinformuje ich o badaniu i przekaże bezpośrednio (w klinice lub na oddziale) lub prześle pocztą ulotkę informacyjną o badaniu i zaprosi na skontaktować się z członkiem zespołu badawczego, jak wyszczególniono w arkuszu informacyjnym. Jeśli pacjent spotka się z pacjentem twarzą w twarz, lekarz zapyta, czy pacjent wyraża zgodę na przekazanie jego danych zespołowi badawczemu, aby mógł skontaktować się z nim bezpośrednio, preferowaną metodą kontaktu (pocztą, telefonem lub e-mailem) ). Jeśli pacjent otrzyma arkusz informacyjny, zostanie poinformowany, że w ciągu 2 tygodni od otrzymania listu otrzyma telefon z zapytaniem, czy jest zainteresowany wzięciem udziału, z zapewnieniem, że nie będzie żadnego dalszego kontaktu ze strony zespołu badawczego, jeśli nie chcą dowiedzieć się więcej o badaniu, które mogą przekazać zespołowi badawczemu po wezwaniu telefonicznym (lub zrobić to wcześniej, kontaktując się z zespołem badawczym pocztą, e-mailem lub telefonicznie)

Powszechnie uważa się 60 pacjentów za standardową próbkę do takiego badania pilotażowego.

Wizyty pacjentów, oceny i zabiegi:

Pełny protokół projektu (załączony do niniejszego wniosku) oraz dalsze części tego formularza zawierają szczegółowe informacje na temat harmonogramu wizyt/przepływu potencjału uczestników przez badanie, formularzy/środków oceny oraz specyfikacji technicznych zabiegów.

Podsumowując, 60 pacjentów przejdzie maksymalnie 5 wizyt w kampusie Denmark Hill (z przybliżonym czasem wizyty):

Wizyta A - w celu uzyskania zgody na badanie +/- (15 minut) Wizyta B - w celu uzyskania zgody (jeśli jeszcze tego nie zrobiono) / oceny stanu wyjściowego (2 godziny) Wizyta C - na pierwszą sesję leczenia + oceny przed i po leczeniu (2 godziny) Wizyta D - na 2. sesję zabiegową + ocenę przed i po zabiegu (2 godz.) Wizyta E - na 1. (tymczasową) kontrolę w celu oceny wyniku (1-2 godz.) Wizyta F - na 2. (końcową) ocenę kontrolną (1-2 godz.) 2 godziny)

Wizyta A mogła być przeprowadzona telefonicznie (i zgoda odłożona na wizytę B) lub połączona z wizytą B w zależności od preferencji pacjenta i okoliczności rekrutacji. Wizyty E i F mogły odbywać się w formie wizyt domowych lub telefonicznych w zależności od potrzeb.

Rozpoczęcie leczenia (wizyta C) nastąpi maksymalnie 2 tygodnie po ocenie stanu wyjściowego (wizyta B), a randomizacja nastąpi bezpośrednio przed pierwszą sesją leczenia. Drugi zabieg (wizyta D) odbywa się w okresie 4-20 dni po pierwszym zabiegu (wizyta C). Kontrole kontrolne (wizyty D i E) odbywają się po 1 i 3 miesiącach od pierwszej sesji zabiegowej (wizyta C).

Niektóre oceny, takie jak te obejmujące stałe cechy (np. dane demograficzne) lub dane historyczne (np. historia medyczna, psychiatryczna i leczenia) zostanie przeprowadzona tylko raz na początku badania. Inne oceny, takie jak objawy i inne zmienne cechy, będą przeprowadzane seryjnie. Zobacz protokół, aby uzyskać szczegółowe informacje.

Oba ramiona leczenia obejmowały dostarczenie 120 pojedynczych impulsów TMS z okrągłą cewką do kory ruchowej (M1), z których pierwsze 100 zostanie wykorzystanych do określenia progu motorycznego (MT), ale nie spowoduje drgania żadnego mięśnia, które można zobaczyć lub wyczuć przez pacjenta. W przypadku ramienia aktywnego ostatnie 20 impulsów będzie stanowiło „próg nadruchowy” (120% MT), ponieważ spowoduje wyczuwalny skurcz mięśni i widoczny ruch słabej kończyny, co zostanie potwierdzone przez pacjenta. W przypadku ramienia nieaktywnego te ostatnie 20 impulsów będzie stanowić „próg podmotoryczny” (80% MT), który nie spowoduje wyczuwalnego ani widocznego skurczu słabej kończyny. Żadna konkretna sugestia powrotu do zdrowia nie zostanie zastosowana w żadnym z ramion poza sugestią nieodłącznie związaną z próbą nowej terapii – tj. nie zostanie wykorzystane żadne „wzmocnienie” efektu placebo.

Pod koniec ostatniej wizyty kontrolnej pacjenci zostaną odślepieni, a PI przeprowadzi pełne omówienie. Jeśli byli w ramieniu nieaktywnej terapii, zostanie z nimi omówiona możliwość otrzymania sesji aktywnego leczenia - i jeśli pacjent i klinicysta zgodzą się na to, zostanie to zaoferowane pacjentowi.