Proef van behandeling met neurostimulatie en onderzoek naar oorzaken van functionele motorische symptomen: een pilotstudie (TONICS)

Deze studie is een pilootstudie die tot doel heeft vast te stellen of transcraniële magnetische stimulatie (TMS) een effectieve, getolereerde en veilige behandeling is voor functionele neurologische stoornis (FND) en om een ​​voorlopig onderzoek te doen naar voorspellers van respons op TMS en mogelijke werkingsmechanismen. .

Deze proef zal een 'gerandomiseerd, tweearmig, dubbelblind, parallelarm studieontwerp zijn. Gerandomiseerd betekent dat patiënten willekeurig worden toegewezen aan 'actieve' of 'inactieve' behandelingsgroepen - dit wordt gedaan om de kans te verkleinen dat de kenmerken van groepen verschillen en de respons op de verschillende behandelingen beïnvloeden. Dubbelblind betekent dat de patiënten niet weten aan welke groep ze zijn toegewezen, en de beoordelaars van de respons op de behandeling worden geblindeerd, wat de 'bias' van de onderzoeker bij het beoordelen van de respons zal helpen verminderen. Parallel betekent dat de behandelingsgroepen naast elkaar zullen plaatsvinden en dat patiënten tijdens de proef slechts één van de behandelingen krijgen - in tegenstelling tot een 'crossover'-ontwerp waarbij patiënten beide krijgen. Als een patiënt na het onderzoek echter de 'inactieve' behandeling heeft gekregen, krijgt hij de 'actieve' behandeling aangeboden als, na beoordeling door de clinicus, een dergelijke behandeling door de clinicus passend wordt geacht.

De 'actieve' interventie is bovendrempelige TMS, zogenaamd omdat het de drempel overschrijdt die nodig is om de primaire motorcortex te stimuleren, het gebied van de hersenen dat bekend staat als 'M1' en dat bij stimulering leidt tot samentrekking van ledematenspieren en daarom kan een zwakke ledemaatbeweging maken die de patiënt anders niet zou kunnen bewegen. Deze studie veronderstelt dat de stimulatie van een verlamde ledemaat, resulterend in beweging, de actieve component van de behandeling is, omdat het patiënten in staat stelt om normale beweging opnieuw te leren en opnieuw te ervaren, en om bewijs te leveren van de mogelijkheid van terugkeer van functie.

In deze studie wordt een 'inactieve' controle-arm gebruikt, omdat dit de standaardmanier is om aan te tonen of, en in hoeverre, een reactie op de 'actieve' interventie het gevolg kan zijn van toeval. De onderzoekers zullen TMS onder de drempel gebruiken, dus echte TMS die de motorische cortex stimuleert, maar niet voldoende is om spiercontractie van zwakke ledematen te creëren. Dit is anders dan andere opties voor de controle-arm, zoals 'sham' TMS waarbij geen echte TMS-puls wordt afgegeven. Dergelijke nep-apparaten geven een soortgelijk gevoel aan de hoofdhuid en zijn ontworpen om er hetzelfde uit te zien als 'echte' TMS-apparaten, dus het is moeilijk, en idealiter onmogelijk, voor de patiënt om te weten of ze een echte of een nepbehandeling kregen. Dit wordt ook op dezelfde locatie afgeleverd (primaire motorische cortex, dwz. 'M1'). Het echte TMS-protocol onder de drempel is geselecteerd op basis van het feit dat de ideale controle-interventie alleen mag verschillen van de actieve behandeling in termen van het vermeende actieve ingrediënt (inductie van beweging van de ledemaat) om verblinding te maximaliseren. De plaats en het aantal pulsen zijn gelijk gesteld aan de actieve behandeling. De intensiteit van de stimulatie zal noodzakelijkerwijs minder zijn, maar zal nog steeds resulteren in een stimulus die door de proefpersoon wordt gevoeld om de kans op succesvolle verblinding te maximaliseren.

Het is belangrijk, en noodzakelijkerwijs, dat details over wat de twee armen zullen inhouden, vaag worden gehouden in het informatieblad, met name dat de actieve arm samentrekking van ledematenspieren zal veroorzaken en de inactieve arm niet, om de kans op succesvolle verblinding van deelnemers te maximaliseren. Er is echt evenwicht tussen deze twee voorgestelde armen omdat er tot nu toe geen bewijs is dat de gerapporteerde effecten van TMS in de gepubliceerde casusreeks iets anders zijn dan placebo. De ene gepubliceerde haalbaarheids-RCT vond geen significante toename in subjectieve beoordelingen van kracht in vergelijking met placebo.

Het gebruik van geblindeerde beoordelingen van sommige door de arts beoordeelde maatregelen en het gebruik van door de patiënt beoordeelde uitkomsten (inclusief de primaire uitkomstmaat) zal "onderzoekereffecten" en "onderzoekerbias" verminderen, evenals het gebruik van de lokale (KCL) klinische onderzoekseenheid ( CTU) databasesysteem. Tijdens de proef zullen eventuele veranderingen in andere behandelingen zorgvuldig worden gedocumenteerd bij de start van de behandeling en bij alle daaropvolgende beoordelingen. Er zal geen poging worden gedaan om deze te standaardiseren of ze in evenwicht te brengen tussen de andere takken dan randomisatie, maar de effecten hiervan en andere relevante veranderingen (bijv. andere klinische parameters zoals angst- en depressiescores) om te zien of ze de resultaten bemiddelen.

Rooster

Na ethische goedkeuring zal het onderzoeksproject ongeveer 12 maanden in beslag nemen. De onderzoekers streven ernaar om 60 patiënten te randomiseren naar een van de behandelingsarmen. De onderzoekers verwachten ongeveer 3 per week te kunnen rekruteren, waardoor het 20 weken (5 maanden) zal duren om de werving te voltooien. Dit kan worden afgerond tot 7 maanden om een ​​langzame initiële rekrutering mogelijk te maken terwijl rekruteringstrajecten worden opgezet en voor mogelijke aanvankelijke vertragingen bij het starten van eerste patiënten als gevolg van het regelen van wederzijds geschikte tijden voor toestemming, beoordeling en eerste behandelingssessie. Elke patiënt zal dan 5 maanden nodig hebben om de studie te voltooien, dus de laatste patiënten zullen de follow-up 12 maanden na rekrutering van de eerste patiënt voltooien. Er zijn geen tussentijdse analyses/rapportages gepland.

Bestudeer details

Werving

Dit zal zijn van intramurale en poliklinische instellingen in Londen.

De neuropsychiatriediensten van King's Health Partners (KHP). KHP is een academisch centrum voor gezondheidswetenschappen dat bestaat uit de National Health Service (NHS) Foundation Trusts die verbonden zijn met King's College London (KCL) en die rechtstreeks 2 miljoen patiënten in Zuidoost-Londen bedient. KHP heeft twee regionale neurowetenschappelijke centra in King's College Hospital (KCH) en St.Thomas'/Guys Hospitals NHS foundation trusts. De South London and Maudsley NHS Foundation Trust (SLaM) is de grootste Mental Health Trust in het Verenigd Koninkrijk. Alle 3 de trusts ontvangen veel FND-verwijzingen van de lokale bevolking, maar ook uit het zuidoosten van Engeland en daarbuiten. Beoordelingen vinden plaats in privékamers van de relevante ziekenhuizen of het Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience (IoPPN - een faculteit van KCL op de Denmark Hill-campus naast KCH en Maudsley Hospitals). TMS-behandelingen vinden plaats in gespecialiseerde behandelkamers van KCH (afdeling neurofysiologie) of IoPPN (afdeling psychosestudies).

Geschikte patiënten zullen worden geïdentificeerd door het klinische team dat betrokken is bij hun zorg, dat hen zal informeren over de studie en hen ofwel rechtstreeks (in de kliniek of op de afdeling) of per post het informatieblad over de studie zal overhandigen en hen zal uitnodigen voor neem contact op met een lid van het onderzoeksteam zoals beschreven in het informatieblad. Als de patiënt face-to-face wordt gezien door de clinicus, zal hij of zij de patiënt vragen of hij zijn gegevens wil doorgeven aan het onderzoeksteam, zodat zij rechtstreeks contact met hen kunnen opnemen via de contactmethode van hun voorkeur (post, telefoon of e-mail). ). Als de patiënt een informatieblad ontvangt, wordt hem verteld dat hij binnen 2 weken na ontvangst van de brief een telefoontje zal krijgen om te informeren of hij geïnteresseerd is om deel te nemen, met de verzekering dat er geen verder contact zal worden opgenomen door de patiënt. het onderzoeksteam als ze niet meer willen weten over het onderzoek, wat ze kunnen doorgeven aan het onderzoeksteam wanneer ze telefonisch worden gebeld (of vooraf contact opnemen met het onderzoeksteam via mail, e-mail of telefoon)

60 patiënten worden algemeen beschouwd als een standaardmonster voor een dergelijke pilotstudie.

Patiëntbezoeken, beoordelingen en behandelingen:

Het volledige projectprotocol (bijgevoegd bij deze aanvraag) en latere delen van dit formulier geven alle details over de timing van de bezoeken/de potentiële stroom van de deelnemers door het onderzoek, beoordelingsformulieren/maatregelen en de technische specificaties van de behandelingen.

Samenvattend zullen 60 patiënten maximaal 5 bezoeken aan de Denmark Hill-campus ondergaan (met een geschatte duur van het bezoek):

Bezoek A - voor screening +/- toestemming (15 minuten) Bezoek B - voor toestemming (indien nog niet gedaan) / Baseline-beoordelingen (2 uur) Bezoek C - voor 1e behandelingssessie + beoordelingen voor en na de behandeling (2 uur) Bezoek D - voor 2e behandelingssessie + beoordelingen voor en na de behandeling (2 uur) Bezoek E - voor 1e (tussentijdse) follow-up voor resultaatbeoordeling (1-2 uur) Bezoek F - voor 2e (definitieve) follow-upbeoordeling (1- twee uur)

Bezoek A kan telefonisch worden uitgevoerd (en de toestemming voor bezoek B wordt uitgesteld) of gecombineerd met bezoek B, afhankelijk van de voorkeur van de patiënt en de omstandigheden van de werving. Bezoeken E en F kunnen naar behoefte als huisbezoeken of telefonisch worden afgelegd.

De start van de behandeling (bezoek C) is maximaal 2 weken na nulmetingen (bezoek B) en randomisatie vindt direct voor de eerste behandelsessie plaats. De 2e behandeling (bezoek D) is tussen de 4-20 dagen na de 1e behandeling (bezoek C). De vervolgafspraken (bezoeken D en E) zijn 1 en 3 maanden na de 1e behandelsessie (bezoek C).

Sommige beoordelingen, zoals beoordelingen die betrekking hebben op vaste kenmerken (bijv. demografische gegevens) of historische details (bijv. medische, psychiatrische en behandelingsgeschiedenis) zal bij baseline slechts één keer worden uitgevoerd. Andere beoordelingen zoals symptomen en andere veranderlijke kenmerken zullen serieel worden uitgevoerd. Zie protocol voor alle details.

Beide behandelingsarmen omvatten het toedienen van 120 enkele TMS-pulsen met een cirkelvormige spoel aan de motorcortex (M1), waarvan de eerste 100 zullen worden gebruikt om de motordrempel (MT) te bepalen, maar geen spiertrekkingen genereren die zichtbaar of voelbaar zijn door de patiënt. Voor de actieve arm zullen de laatste 20 pulsen een 'supra-motorische drempel' (120% van MT) zijn, in die zin dat ze een voelbare samentrekking van de spieren en een zichtbare beweging van de zwakke ledemaat zullen veroorzaken die door de patiënt wordt bevestigd. Voor de inactieve arm vormen deze laatste 20 pulsen een 'submotorische drempel' (80% van MT) die geen voelbare of zichtbare samentrekking van het zwakke ledemaat zal veroorzaken. Er zal in geen van beide armen een specifieke suggestie van herstel worden gebruikt, afgezien van de suggestie die inherent is aan een proef met een nieuwe therapie - d.w.z. er zal geen 'versterking' van het placebo-effect worden gebruikt.

Aan het einde van de laatste follow-up worden patiënten gedeblindeerd en wordt er een volledige debriefing gegeven door de PI. Als ze in de inactieve behandelingsarm zaten, zal de mogelijkheid van sessies met actieve behandeling met hen worden besproken - en als de patiënt en de arts het erover eens zijn dat dit wordt aangegeven, zal het aan de patiënt worden aangeboden.