Prova del trattamento della neurostimolazione e ricerca delle cause dei sintomi motori funzionali: uno studio pilota (TONICS)

Questo studio è una sperimentazione pilota che mirerà a determinare se la stimolazione magnetica transcranica (TMS) è un trattamento efficace, tollerato e sicuro per il disturbo neurologico funzionale (FND) e a effettuare un'indagine preliminare sui predittori di risposta alla TMS e sui potenziali meccanismi di azione .

Questo studio sarà un "disegno di studio randomizzato, a due bracci, in doppio cieco, a bracci paralleli". Randomizzato significa che i pazienti saranno assegnati a gruppi di trattamento "attivi" o "inattivi" in modo casuale - questo viene fatto per ridurre al minimo le possibilità che le caratteristiche dei gruppi siano diverse e influenzino la risposta ai diversi trattamenti. Doppio cieco significa che i pazienti non sapranno a quale gruppo sono stati assegnati e i valutatori della risposta al trattamento saranno ciechi, il che contribuirà a ridurre il "bias" del ricercatore nella valutazione della risposta. Parallelo significa che i gruppi di trattamento si svolgeranno uno accanto all'altro e che i pazienti riceveranno solo uno dei trattamenti durante la sperimentazione, a differenza di un progetto "incrociato" in cui i pazienti riceveranno entrambi. Tuttavia, dopo la sperimentazione, se un paziente ha ricevuto il trattamento "inattivo", gli verrà offerto il trattamento "attivo" se, dopo la revisione da parte del medico, tale trattamento è considerato appropriato dal medico.

L'intervento "attivo" è la TMS sopra-soglia, cosiddetta in quanto al di sopra della soglia necessaria per stimolare la corteccia motoria primaria, l'area del cervello nota come "M1" che, quando stimolata, porta alla contrazione dei muscoli degli arti e può quindi fare un movimento debole dell'arto che altrimenti il ​​paziente non sarebbe in grado di muovere. Questo studio postula che è la stimolazione di un arto paralizzato con conseguente movimento la componente attiva del trattamento, in quanto consente ai pazienti di riapprendere e rivivere il movimento normale, oltre a fornire la prova della possibilità del ritorno della funzione.

In questo studio viene utilizzato un braccio di controllo "inattivo" in quanto questo è il modo standard per mostrare se e in che misura qualsiasi risposta all'intervento "attivo" potrebbe essere dovuta al caso. Gli investigatori utilizzeranno TMS sottosoglia, quindi TMS reale che stimolerà la corteccia motoria ma non sarà sufficiente per creare la contrazione muscolare degli arti deboli. Questo è diverso da altre opzioni per il braccio di controllo, come TMS "fittizio" in cui non viene erogato alcun impulso TMS effettivo. Tali dispositivi fittizi forniscono una sensazione simile al cuoio capelluto e sono progettati per avere lo stesso aspetto dei "veri" dispositivi TMS, quindi è difficile, e idealmente impossibile, per il paziente sapere se stavano ricevendo un trattamento reale o fittizio. Anche questo verrà consegnato nella stessa posizione (corteccia motoria primaria, ad es. 'M1'). Il protocollo TMS reale sottosoglia è stato selezionato sulla base del fatto che l'intervento di controllo ideale dovrebbe differire dal trattamento attivo solo in termini di principio attivo putativo (induzione del movimento dell'arto) per massimizzare l'accecamento. La posizione e il numero di impulsi sono stati impostati allo stesso modo del trattamento attivo. L'intensità della stimolazione sarà necessariamente inferiore, ma si tradurrà comunque in uno stimolo percepito dal soggetto per massimizzare le possibilità di successo dell'accecamento.

È importante, e necessariamente, che i dettagli di ciò che coinvolgeranno le due braccia sono mantenuti vaghi nel foglio informativo, in particolare che il braccio attivo causerà la contrazione dei muscoli degli arti e il braccio inattivo no, per massimizzare le possibilità di accecamento di successo dei partecipanti. C'è un vero equilibrio tra questi due bracci proposti perché, finora, non ci sono prove che gli effetti riportati di TMS nella serie di casi pubblicati siano qualcosa di diverso dal placebo. L'unico RCT di fattibilità pubblicato non ha riscontrato un aumento significativo delle valutazioni soggettive della forza rispetto al placebo.

L'uso di valutazioni in cieco di alcune misure valutate dal medico e l'uso di risultati valutati dal paziente (inclusa la misura dell'esito primario) ridurrà gli "effetti del ricercatore" e il "bias del ricercatore", così come l'uso dell'unità di sperimentazione clinica locale (KCL) ( CTU) sistema di banche dati. Durante la sperimentazione, eventuali cambiamenti in altri trattamenti saranno accuratamente documentati all'inizio del trattamento e in tutte le successive valutazioni. Non verrà fatto alcun tentativo di standardizzare questi o bilanciarli tra le braccia diverse dalla randomizzazione, ma gli effetti di questi e altri cambiamenti pertinenti (ad es. altri parametri clinici come i punteggi di ansia e depressione) per vedere se mediano i risultati.

Orario

Il progetto di ricerca richiederà circa 12 mesi per essere completato dopo l'approvazione etica. Gli investigatori mirano a randomizzare 60 pazienti in uno dei bracci di trattamento. Gli investigatori prevedono di poter reclutare a un ritmo di circa 3 a settimana, impiegando quindi 20 settimane (5 mesi) per completare il reclutamento. Questo può essere arrotondato a 7 mesi per consentire un reclutamento iniziale lento mentre vengono impostati i percorsi di reclutamento e per possibili ritardi iniziali nell'avvio dei primi pazienti dovuti all'organizzazione di tempi reciprocamente convenienti per il consenso, la valutazione e la prima sessione di trattamento. Ogni paziente impiegherà quindi 5 mesi per completare lo studio, quindi gli ultimi pazienti termineranno il follow-up 12 mesi dopo l'assunzione del primo paziente. Non sono previste analisi/rapporti intermedi.

Dettagli dello studio

Reclutamento

Questo proverrà da strutture ospedaliere e ambulatoriali a Londra.

I servizi di neuropsichiatria di King's Health Partners (KHP). KHP è un centro accademico di scienze della salute che comprende i fondi della fondazione del servizio sanitario nazionale (NHS) associati al King's College London (KCL) che servono direttamente 2 milioni di pazienti nel sud-est di Londra. KHP ha due centri regionali di neuroscienze presso il King's College Hospital (KCH) e i trust della fondazione St.Thomas'/Guys Hospitals NHS. Il South London and Maudsley NHS Foundation Trust (SLaM) è il più grande fondo per la salute mentale del Regno Unito. Tutti e 3 i trust ricevono molti rinvii FND dalla popolazione locale ma anche dal sud-est dell'Inghilterra e oltre. Le valutazioni si svolgeranno in stanze private presso gli ospedali competenti o l'Istituto di psichiatria, psicologia e neuroscienze (IoPPN - una facoltà di KCL presso il campus di Denmark Hill accanto a KCH e Maudsley Hospitals). I trattamenti TMS saranno in sale per trattamenti specialistici presso KCH (dipartimento di neurofisiologia) o IoPPN (dipartimento di studi sulla psicosi).

I pazienti idonei saranno identificati dal team clinico coinvolto nella loro cura che li informerà sullo studio e consegnerà loro direttamente (in clinica o in reparto) o invierà loro per posta, il foglio informativo sullo studio e li inviterà a mettersi in contatto con un membro del gruppo di ricerca come dettagliato nella scheda informativa. Se il paziente viene visto faccia a faccia dal medico, chiederà se il paziente è disposto a trasmettere i propri dettagli al team di ricerca in modo che possa contattarlo direttamente tramite il metodo di contatto preferito (posta, telefono o e-mail ). Se al paziente viene inviato un foglio informativo, gli verrà comunicato che riceverà una telefonata a seguito della lettera entro 2 settimane dalla ricezione della stessa per informarsi se è interessato a partecipare, con la rassicurazione che non ci saranno ulteriori contatti da parte il gruppo di ricerca se non desidera saperne di più sullo studio che può trasmettere al gruppo di ricerca quando chiamato al telefono (o farlo in anticipo contattando il gruppo di ricerca via posta, e-mail o telefono)

60 pazienti sono ampiamente considerati un campione standard per tale studio pilota.

Visite, valutazioni e trattamenti dei pazienti:

Il protocollo completo del progetto (allegato alla presente domanda) e le sezioni successive di questo modulo forniscono tutti i dettagli sui tempi del potenziale flusso di visite/partecipanti attraverso lo studio, le schede/misure di valutazione e le specifiche tecniche dei trattamenti.

In sintesi, 60 pazienti saranno sottoposti a un massimo di 5 visite al campus di Denmark Hill (con una durata approssimativa della visita):

Visita A - per Screening +/- consenso (15 minuti) Visita B - per Consenso (se non già fatto) / Valutazioni basali (2 ore) Visita C - per 1a sessione di trattamento + valutazioni pre e post-trattamento (2 ore) Visita D - per la 2a sessione di trattamento + valutazioni pre e post-trattamento (2 ore) Visita E - per il 1° follow-up (intermedio) per la valutazione dell'esito (1-2 ore) Visita F - per la 2a (finale) valutazione di follow-up (1- 2 ore)

La visita A potrebbe essere condotta telefonicamente (e il consenso ritardato alla visita B) o combinata con la visita B in base alle preferenze del paziente e alle circostanze del reclutamento. Le visite E ed F possono essere effettuate a domicilio o telefonicamente secondo necessità.

L'inizio del trattamento (visita C) avverrà al massimo 2 settimane dopo le valutazioni di riferimento (visita B) e la randomizzazione avverrà immediatamente prima della prima sessione di trattamento. Il 2° trattamento (visita D) è compreso tra 4 e 20 giorni dopo il 1° trattamento (visita C). Le valutazioni di follow-up (visite D ed E) sono 1 e 3 mesi dopo la prima seduta di trattamento (visita C).

Alcune valutazioni, come quelle relative a caratteristiche fisse (ad es. dati demografici) o dettagli storici (ad es. anamnesi medica, psichiatrica e terapeutica) verrà eseguita una sola volta al basale. Altre valutazioni come sintomi e altre caratteristiche modificabili verranno eseguite in serie. Vedere il protocollo per tutti i dettagli.

Entrambi i bracci di trattamento hanno coinvolto l'erogazione di 120 singole pule di TMS con una bobina circolare alla corteccia motoria (M1), le prime 100 delle quali saranno utilizzate per determinare la soglia motoria (MT) ma non per generare contrazioni muscolari visibili o percepibili dal paziente. Per il braccio attivo, gli ultimi 20 impulsi saranno di 'soglia sovramotoria' (120% di MT) in quanto provocheranno una palpabile contrazione dei muscoli e un visibile movimento dell'arto debole confermato dal paziente. Per il braccio inattivo, questi 20 impulsi finali saranno una "soglia submotoria" (80% di MT) che non causerà una contrazione palpabile o visibile dell'arto debole. Nessun suggerimento specifico di recupero verrà utilizzato in nessuno dei due bracci oltre a quello inerente a una sperimentazione di una nuova terapia, ovvero non verrà utilizzato alcun "potenziamento" dell'effetto placebo.

Alla fine del follow-up finale i pazienti saranno scoperti e un debriefing completo sarà dato dal PI. Se si trovassero nel braccio di trattamento inattivo, verrà discussa con loro la possibilità di ricevere sessioni di trattamento attivo e, se il paziente e il medico concordano entrambi, ciò verrà offerto al paziente.