Forsøg med neurostimuleringsbehandling og undersøgelse af årsager til funktionelle motoriske symptomer: en pilotundersøgelse (TONICS)

Denne undersøgelse er et pilotforsøg, der har til formål at afgøre, om transkraniel magnetisk stimulering (TMS) er en effektiv, tolereret og sikker behandling af funktionel neurologisk lidelse (FND) og at lave en foreløbig undersøgelse af prædiktorer for respons på TMS og potentielle virkningsmekanismer .

Dette forsøg vil være et 'randomiseret, to-arm, dobbelt-blindt, parallel-arm undersøgelsesdesign. Randomiseret betyder, at patienter vil blive allokeret til 'aktive' eller 'inaktive' behandlingsgrupper tilfældigt - dette gøres for at minimere chancerne for, at gruppernes karakteristika er forskellige og påvirker respons på de forskellige behandlinger. Dobbeltblind betyder, at patienterne ikke vil vide, hvilken gruppe de er blevet allokeret til, og bedømmerne af respons på behandling vil blive blindet, hvilket vil hjælpe med at reducere forskerens 'bias' i vurderingen af ​​respons. Parallel betyder, at behandlingsgrupperne vil opstå ved siden af ​​hinanden, og patienterne vil kun have én af behandlingerne under forsøget - i modsætning til et 'crossover'-design, hvor patienterne får begge. Men efter forsøget, hvis en patient har modtaget den 'inaktive' behandling, vil de blive tilbudt den 'aktive' behandling, hvis en sådan behandling efter klinikerens vurdering anses for passende af klinikeren.

Den 'aktive' intervention er supra-tærskel TMS, der er såkaldt som den over den tærskel, der er nødvendig for at stimulere den primære motoriske cortex, det område af hjernen kendt som 'M1', der, når det stimuleres, fører til sammentrækning af lemmermuskler og kan derfor foretage en svag bevægelse af lem, som patienten ellers ikke ville kunne bevæge sig. Denne undersøgelse postulerer, at det er stimulering af et lammet lem, der resulterer i bevægelse, der er den aktive komponent i behandlingen, da det giver patienterne mulighed for at genlære og genopleve normal bevægelse, samt at bevise muligheden for at funktionen vender tilbage.

En 'inaktiv' kontrolarm bliver brugt i denne undersøgelse, da dette er standardmetoden til at vise, om og hvor meget en respons på den 'aktive' intervention kan skyldes tilfældigheder. Efterforskerne vil bruge sub-threshold TMS, så ægte TMS, der vil stimulere den motoriske cortex, men vil ikke være tilstrækkelig til at skabe muskelsammentrækning af svage lemmer. Dette er anderledes end andre muligheder for kontrolarmen, såsom 'sham' TMS, hvor der ikke leveres nogen egentlig TMS-puls. Sådanne falske enheder giver en lignende fornemmelse til hovedbunden og er designet til at se ud som 'rigtige' TMS-enheder, så det er svært, og ideelt set umuligt, for patienten at vide, om de fik ægte eller falsk behandling. Dette vil også blive leveret samme sted (primær motorisk cortex, dvs. 'M1'). Sub-threshold reel TMS-protokol er blevet valgt på grundlag af, at den ideelle kontrolintervention kun bør adskille sig fra den aktive behandling med hensyn til den formodede aktive ingrediens' (induktion af bevægelse af lemmer) for at maksimere blinding. Placeringen og antallet af pulser er indstillet på samme måde som den aktive behandling. Intensiteten af ​​stimulationen vil nødvendigvis være mindre, men vil stadig resultere i en stimulus, der mærkes af forsøgspersonen for at maksimere chancerne for vellykket blinding.

Det er vigtigt, og nødvendigvis, at detaljer om, hvad de to arme vil involvere, holdes vage i informationsarket, især at den aktive arm vil forårsage sammentrækning af lemmermuskler, og den inaktive arm ikke vil, for at maksimere chancerne for vellykket blinding af deltagerne. Der er ægte ligevægt mellem disse to foreslåede arme, fordi der endnu ikke er bevis for, at de rapporterede virkninger af TMS i den offentliggjorte case-serie er andet end placebo. Den ene offentliggjorte feasibility RCT fandt ingen signifikant stigning i subjektive vurderinger af styrke sammenlignet med placebo.

Brugen af ​​blindede vurderinger af nogle kliniker-vurderede mål og brug af patientvurderede resultater (herunder det primære resultatmål) vil reducere "forskereffekter" og "forskerbias", ligesom brugen af ​​den lokale (KCL) kliniske forsøgsenhed ( CTU) databasesystem. Under forsøget vil eventuelle ændringer i andre behandlinger blive nøje dokumenteret ved behandlingsstart og ved alle efterfølgende vurderinger. Der vil ikke blive gjort forsøg på at standardisere disse eller balancere dem mellem armene udover randomisering, men virkningerne af disse og andre relevante ændringer (f.eks. andre kliniske parametre såsom angst- og depressionsscore) for at se, om de medierer resultater.

Tidsplan

Forskningsprojektet vil tage cirka 12 måneder at gennemføre efter etisk godkendelse. Efterforskerne sigter mod at randomisere 60 patienter til en af ​​behandlingsarmene. Efterforskerne forventer at kunne rekruttere med en hastighed på cirka 3 om ugen, og det tager derfor 20 uger (5 måneder) at gennemføre rekrutteringen. Dette kan rundes op til 7 måneder for at give mulighed for langsom indledende rekruttering, mens rekrutteringsveje er oprettet, og for mulige indledende forsinkelser i start af første patienter på grund af at arrangere gensidigt passende tidspunkter for samtykke, vurdering og første behandlingssession. Hver patient vil derefter tage 5 måneder at gennemføre undersøgelsen, så de sidste patienter vil afslutte opfølgningen 12 måneder efter, at den første patient er rekrutteret. Der er ingen planlagte foreløbige analyser/rapporter.

Studiedetaljer

Rekruttering

Dette vil være fra indlagte og ambulante omgivelser i London.

De neuropsykiatriske tjenester fra King's Health Partners (KHP). KHP er et akademisk sundhedsvidenskabscenter bestående af National Health Service (NHS) Foundation Trusts tilknyttet King's College London (KCL), der direkte betjener 2 millioner patienter i det sydøstlige London. KHP har to regionale neurovidenskabelige centre på King's College Hospital (KCH) og St.Thomas'/Guys Hospitals NHS Foundation trusts. South London og Maudsley NHS Foundation Trust (SLaM) er Storbritanniens største Mental Health Trust. Alle 3 trusts modtager mange FND-henvisninger fra den lokale befolkning, men også fra det sydøstlige England og videre. Bedømmelser vil foregå i private lokaler på de relevante hospitaler eller Institut for Psykiatri, Psykologi og Neurovidenskab (IoPPN - et fakultet for KCL på Denmark Hill campus ved siden af ​​KCH og Maudsley Hospitaler). TMS-behandlinger vil være i specialistbehandlingsrum enten på KCH (afdelingen for neurofysiologi) eller IoPPN (afdelingen for psykosestudier).

Egnede patienter vil blive identificeret af det kliniske team, der er involveret i deres behandling, som vil informere dem om undersøgelsen og enten give dem direkte (i klinikken eller på afdelingen) eller sende dem med posten informationsarket om undersøgelsen og invitere dem til komme i kontakt med et medlem af forskerholdet som beskrevet i informationsbladet. Hvis patienten ses ansigt til ansigt af klinikeren, vil de spørge, om patienten er villig til at få deres oplysninger videregivet til forskerteamet, så de kan kontakte dem direkte via deres foretrukne kontaktmetode (post, telefon eller e-mail ). Hvis patienten får tilsendt et informationsark, vil de få at vide, at de vil modtage et telefonopkald opfølgning på brevet inden for 2 uger efter modtagelsen for at høre, om de er interesserede i at deltage, med forsikring om, at der ikke vil være yderligere kontakt fra kl. forskerteamet, hvis de ikke ønsker at få mere at vide om undersøgelsen, som de kan formidle til forskerholdet ved telefonopkald (eller gøre det på forhånd ved at kontakte forskerholdet via mail, e-mail eller telefon)

60 patienter betragtes i vid udstrækning som en standardprøve til en sådan pilotundersøgelse.

Patientbesøg, vurderinger og behandlinger:

Den fulde projektprotokol (vedhæftet denne ansøgning) og senere afsnit af denne formular giver alle detaljer om tidspunktet for besøg/deltageres potentielle flow gennem undersøgelsen, vurderingsskemaer/foranstaltninger og de tekniske specifikationer for behandlingerne.

Sammenfattende vil 60 patienter maksimalt gennemgå 5 besøg på Denmark Hill campus (med en omtrentlig varighed af besøg):

Besøg A - for screening +/- samtykke (15 minutter) Besøg B - for samtykke (hvis ikke allerede udført) / Baseline-vurderinger (2 timer) Besøg C - for 1. behandlingssession + vurderinger før og efter behandling (2 timer) Besøg D - for 2. behandlingssession + vurderinger før og efter behandling (2 timer) Besøg E - for 1. (interim) opfølgning til resultatvurdering (1-2 timer) Besøg F - for 2. (endelig) opfølgningsvurdering (1- 2 timer)

Besøg A kunne gennemføres telefonisk (og samtykke forsinket til besøg B) eller kombineres med besøg B for at passe til patientens præference og omstændighederne ved rekruttering. Besøg E og F kunne gennemføres som hjemmebesøg eller telefonisk efter behov.

Behandlingsstart (besøg C) vil være maksimalt 2 uger efter Baseline-vurderinger (besøg B), og randomisering vil finde sted umiddelbart før den første behandlingssession. 2. behandling (besøg D) er mellem 4-20 dage efter 1. behandling (besøg C). Opfølgningsvurderingerne (besøg D og E) er 1 og 3 måneder efter 1. behandlingsforløb (besøg C).

Nogle vurderinger, såsom dem, der dækker faste karakteristika (f.eks. demografi) eller historiske detaljer (f.eks. medicinsk, psykiatrisk og behandlingshistorie) vil kun blive udført én gang ved baseline. Andre vurderinger såsom symptomer og andre foranderlige karakteristika vil blive udført serielt. Se protokollen for alle detaljer.

Begge behandlingsarme involverede levering af 120 enkeltpulser af TMS med en cirkulær spole til den motoriske cortex (M1), hvoraf de første 100 vil blive brugt til at bestemme motorisk tærskel (MT), men ikke generere trækninger af nogen muskel, der kan ses eller mærkes af patienten. For den aktive arm vil de sidste 20 pulser være 'supramotorisk tærskel' (120% af MT), idet de vil forårsage en håndgribelig sammentrækning af musklerne og en synlig bevægelse af det svage lem, som bekræftes af patienten. For den inaktive arm vil disse sidste 20 impulser være en 'submotor-tærskel' (80 % af MT), som ikke vil forårsage en håndgribelig eller synlig sammentrækning af det svage lem. Der vil ikke blive brugt noget specifikt forslag til bedring i nogen af ​​armene ud over det, der er iboende i et forsøg med en ny terapi - dvs. ingen 'forstærkning' af placebo-effekten vil blive brugt.

Ved afslutningen af ​​den sidste opfølgning vil patienter blive afblindede, og en fuldstændig udredning vil blive givet af PI. Hvis de var i den inaktive behandlingsarm, vil muligheden for at modtage sessioner med aktiv behandling blive drøftet med dem - og hvis patienten og klinikeren begge er enige om dette, indikerede det, at det så vil blive tilbudt patienten.