Experimentação do tratamento com neuroestimulação e investigação das causas dos sintomas motores funcionais: um estudo piloto (TONICS)

Este estudo é um ensaio piloto que terá como objetivo determinar se a Estimulação Magnética Transcraniana (EMT) é um tratamento eficaz, tolerado e seguro para transtorno neurológico funcional (FND) e fazer uma investigação preliminar dos preditores de resposta à EMT e potenciais mecanismos de ação .

Este estudo será um projeto de estudo randomizado, de dois braços, duplo-cego e de braços paralelos. Randomizado significa que os pacientes serão alocados em grupos de tratamento 'ativos' ou 'inativos' aleatoriamente - isso é feito para minimizar as chances de as características dos grupos serem diferentes e influenciarem a resposta aos diferentes tratamentos. Duplo-cego significa que os pacientes não saberão em qual grupo foram alocados, e os avaliadores da resposta ao tratamento serão cegos, o que ajudará a reduzir o "viés" do pesquisador na avaliação da resposta. Paralelo significa que os grupos de tratamento ocorrerão lado a lado e os pacientes receberão apenas um dos tratamentos durante o estudo - ao contrário de um projeto 'cruzado' em que os pacientes receberão os dois. No entanto, após o estudo, se um paciente recebeu o tratamento 'inativo', ele receberá o tratamento 'ativo' se, após revisão pelo médico, tal tratamento for considerado apropriado pelo médico.

A intervenção 'ativa' é a TMS supralimiar, assim chamada porque está acima do limiar necessário para estimular o córtex motor primário, a área do cérebro conhecida como 'M1' que, quando estimulada, leva à contração dos músculos dos membros e pode, portanto, faça um movimento fraco do membro que, de outra forma, o paciente não seria capaz de mover. Este estudo postula que a estimulação de um membro paralisado resultando em movimento é o componente ativo do tratamento, pois permite ao paciente reaprender e reviver o movimento normal, além de fornecer a prova da possibilidade de retorno da função.

Um braço de controle 'inativo' está sendo usado neste estudo, pois esta é a maneira padrão de mostrar se, e quanto, qualquer resposta à intervenção 'ativa' pode ser devida ao acaso. Os investigadores usarão TMS sublimiar, TMS tão real que estimulará o córtex motor, mas não será suficiente para criar contração muscular de membros fracos. Isso é diferente de outras opções para o braço de controle, como TMS 'simulado', em que nenhum pulso TMS real é fornecido. Esses dispositivos falsos fornecem uma sensação semelhante ao couro cabeludo e são projetados para parecerem iguais aos dispositivos TMS 'reais', por isso é difícil, e idealmente impossível, para o paciente saber se estava recebendo um tratamento real ou falso. Isso também será entregue no mesmo local (córtex motor primário, ou seja, 'M1'). O protocolo TMS real abaixo do limiar foi selecionado com base no fato de que a intervenção de controle ideal deve diferir apenas do tratamento ativo em termos do ingrediente ativo putativo (indução do movimento do membro) para maximizar o cegamento. A localização e o número de pulsos foram definidos da mesma forma que o tratamento ativo. A intensidade da estimulação será necessariamente menor, mas ainda resultará em um estímulo que é sentido pelo sujeito para maximizar as chances de cegueira bem-sucedida.

É importante e necessário que os detalhes do que os dois braços envolverão sejam mantidos vagos na folha de informações, particularmente que o braço ativo causará contração dos músculos dos membros e o braço inativo não, para maximizar as chances de cegar os participantes com sucesso. Existe um equilíbrio genuíno entre esses dois braços propostos porque, até o momento, não há evidências de que os efeitos relatados do TMS na série de casos publicados sejam outra coisa senão placebo. O único RCT de viabilidade publicado não encontrou aumento significativo nas classificações subjetivas de força em comparação com o placebo.

O uso de avaliações cegas de algumas medidas avaliadas por médicos e o uso de resultados avaliados por pacientes (incluindo a medida de resultado primário) reduzirá os "efeitos do pesquisador" e o "viés do pesquisador", assim como o uso da unidade de ensaios clínicos locais (KCL) ( CTU) sistema de banco de dados. Durante o ensaio, quaisquer alterações em outros tratamentos serão cuidadosamente documentadas no início do tratamento e em todas as avaliações subsequentes. Nenhuma tentativa será feita para padronizá-los ou equilibrá-los entre os braços além da randomização, mas os efeitos destes e outras alterações pertinentes (por exemplo, outros parâmetros clínicos, como escores de ansiedade e depressão) para ver se eles medeiam os resultados.

Calendário

O projeto de pesquisa levará aproximadamente 12 meses para ser concluído após a aprovação ética. Os investigadores pretendem randomizar 60 pacientes para um dos braços de tratamento. Os investigadores preveem poder recrutar a uma taxa de aproximadamente 3 por semana, levando, portanto, 20 semanas (5 meses) para concluir o recrutamento. Isso pode ser arredondado para 7 meses para permitir um recrutamento inicial lento enquanto as vias de recrutamento são estabelecidas e para possíveis atrasos iniciais no início dos primeiros pacientes devido à organização de horários mutuamente convenientes para consentimento, avaliação e primeira sessão de tratamento. Cada paciente levará 5 meses para concluir o estudo, de modo que os últimos pacientes terminarão o acompanhamento 12 meses após o recrutamento do primeiro paciente. Não há análises/relatórios provisórios planejados.

Detalhes do estudo

Recrutamento

Isso será em ambientes de internação e ambulatório em Londres.

Os serviços de neuropsiquiatria da King's Health Partners (KHP). O KHP é um Centro Acadêmico de Ciências da Saúde que compreende o National Health Service (NHS) Foundation Trusts associado ao King's College London (KCL), atendendo diretamente a 2 milhões de pacientes no sudeste de Londres. O KHP tem dois centros regionais de neurociências no King's College Hospital (KCH) e St.Thomas'/Guys Hospitals NHS Foundation Trusts. O South London and Maudsley NHS Foundation Trust (SLaM) é o maior Fundo de Saúde Mental do Reino Unido. Todos os 3 fundos recebem muitas referências de FND da população local, mas também do sudeste da Inglaterra e além. As avaliações serão realizadas em salas privadas nos hospitais relevantes ou no Instituto de Psiquiatria, Psicologia e Neurociência (IoPPN - um corpo docente da KCL no campus de Denmark Hill próximo aos hospitais KCH e Maudsley). Os tratamentos TMS serão realizados em salas de tratamento especializadas no KCH (departamento de neurofisiologia) ou IoPPN (departamento de estudos de psicose).

Os pacientes adequados serão identificados pela equipe clínica envolvida em seus cuidados, que os informará sobre o estudo e os entregará diretamente (na clínica ou na enfermaria) ou enviará por correio a folha de informações sobre o estudo e os convidará a entre em contato com um membro da equipe de pesquisa, conforme detalhado na folha de informações. Se o paciente for atendido pessoalmente pelo médico, ele perguntará se o paciente deseja que seus dados sejam repassados ​​à equipe de pesquisa para que possam contatá-los diretamente pelo método de contato de sua preferência (correio, telefone ou e-mail). ). Se o paciente receber uma folha de informações, ele será informado de que receberá um telefonema após a carta dentro de 2 semanas após o recebimento para perguntar se está interessado em participar, com a garantia de que não haverá mais contato de a equipe de pesquisa, caso não deseje saber mais sobre o estudo, o que pode ser comunicado à equipe de pesquisa quando chamado por telefone (ou antes, entrando em contato com a equipe de pesquisa por correio, e-mail ou telefone)

60 pacientes são amplamente considerados uma amostra padrão para tal estudo piloto.

Consultas, avaliações e tratamentos de pacientes:

O protocolo completo do projeto (anexo a esta candidatura), e as secções posteriores deste formulário, fornecem todos os detalhes sobre o calendário de visitas/fluxo potencial dos participantes através do estudo, formulários de avaliação/medidas e as especificações técnicas dos tratamentos.

Em resumo, 60 pacientes serão submetidos a no máximo 5 visitas ao campus de Denmark Hill (com duração aproximada da visita):

Visita A - para triagem +/- consentimento (15 minutos) Visita B - para consentimento (se ainda não tiver sido feito) / avaliações de linha de base (2 horas) Visita C - para 1ª sessão de tratamento + avaliações pré e pós-tratamento (2 horas) Visita D - para 2ª sessão de tratamento + avaliações pré e pós-tratamento (2 horas) Visita E - para 1º (interino) acompanhamento para avaliação de resultados (1-2 horas) Visita F - para 2ª (final) avaliação de acompanhamento (1- 2 horas)

A visita A pode ser realizada por telefone (e o consentimento adiado para a visita B) ou combinada com a visita B para atender a preferência do paciente e as circunstâncias de recrutamento. As visitas E e F podem ser realizadas como visitas domiciliares ou por telefone, conforme necessário.

O início do tratamento (visita C) será no máximo 2 semanas após as avaliações iniciais (visita B) e a randomização ocorrerá imediatamente antes da primeira sessão de tratamento. O 2º tratamento (visita D) é entre 4-20 dias após o 1º tratamento (visita C). As avaliações de seguimento (visitas D e E) são 1 e 3 meses após a 1ª sessão de tratamento (visita C).

Algumas avaliações, como as que cobrem características fixas (por exemplo, dados demográficos) ou detalhes históricos (p. histórico médico, psiquiátrico e de tratamento) será realizado apenas uma vez na linha de base. Outras avaliações, como sintomas e outras características mutáveis, serão realizadas em série. Consulte o protocolo para obter detalhes completos.

Ambos os braços de tratamento envolveram a entrega de 120 pulsos únicos de TMS com uma bobina circular ao córtex motor (M1), os primeiros 100 dos quais serão usados ​​para determinar o limiar motor (MT), mas não gerará contração de qualquer músculo que possa ser visto ou sentido pelo paciente. Para o braço ativo, os 20 pulsos finais serão 'limiar supramotor' (120% de MT) na medida em que causarão uma contração palpável dos músculos e um movimento visível do membro fraco que é confirmado pelo paciente. Para o braço inativo, esses 20 pulsos finais serão um 'limiar submotor' (80% do MT) que não causará uma contração palpável ou visível do membro fraco. Nenhuma sugestão específica de recuperação será usada em nenhum dos braços além daquela inerente a um teste de uma nova terapia - ou seja, nenhum "aumento" do efeito placebo será utilizado.

No final do acompanhamento final, os pacientes serão revelados e um relatório completo será fornecido pelo PI. Se eles estavam no braço de tratamento inativo, a possibilidade de receber sessões de tratamento ativo será discutida com eles - e se o paciente e o médico concordarem, isso será oferecido ao paciente.