Försök med neurostimuleringsbehandling och utredning för orsaker till funktionella motoriska symtom: en pilotstudie (TONICS)

Denna studie är ett pilotförsök som kommer att syfta till att fastställa om transkraniell magnetisk stimulering (TMS) är en effektiv, tolererad och säker behandling för funktionell neurologisk störning (FND) och att göra en preliminär undersökning av prediktorer för svar på TMS och potentiella verkningsmekanismer .

Denna studie kommer att vara en 'randomiserad, tvåarmad, dubbelblind, parallell-arm studiedesign. Randomiserad innebär att patienter slumpmässigt kommer att fördelas till "aktiva" eller "inaktiva" behandlingsgrupper - detta görs för att minimera risken för att gruppernas egenskaper är olika och påverkar svaret på de olika behandlingarna. Dubbelblind innebär att patienterna inte kommer att veta vilken grupp de har tilldelats, och bedömarna av svaret på behandlingen kommer att bli blinda, vilket kommer att bidra till att minska forskarens "bias" i att bedöma svaret. Parallell innebär att behandlingsgrupperna kommer att förekomma vid sidan av varandra och patienterna kommer bara att ha en av behandlingarna under försöket - till skillnad från en "crossover"-design där patienterna får båda. Men efter prövningen, om en patient har fått den "inaktiva" behandlingen kommer de att erbjudas den "aktiva" behandlingen om, efter granskning av läkaren, sådan behandling anses lämplig av läkaren.

Den "aktiva" interventionen är övertröskel-TMS som är så kallad över den tröskel som behövs för att stimulera den primära motoriska cortex, det område av hjärnan som kallas "M1" som när det stimuleras leder till sammandragning av lemmusklerna och kan därför göra en svag lemrörelse som patienten annars inte skulle kunna röra på. Denna studie postulerar att det är stimulering av en förlamad lem som resulterar i rörelse som är den aktiva komponenten i behandlingen, eftersom den gör det möjligt för patienter att lära sig om och återuppleva normala rörelser, samt ger bevis på möjligheten att funktionen återgår.

En "inaktiv" kontrollarm används i denna studie eftersom detta är standardsättet att visa om, och hur mycket, någon respons på den "aktiva" interventionen kan bero på slumpen. Utredarna kommer att använda sub-threshold TMS, så verklig TMS som kommer att stimulera den motoriska cortex men kommer inte att vara tillräcklig för att skapa muskelkontraktion av svaga lemmar. Detta skiljer sig från andra alternativ för kontrollarmen, såsom "sken" TMS där ingen faktisk TMS-puls levereras. Sådana skenenheter ger en liknande känsla i hårbotten och är designade för att se ut som "riktiga" TMS-enheter så det är svårt, och helst omöjligt, för patienten att veta om de fick riktig eller skenbehandling. Detta kommer också att levereras till samma plats (primär motorisk cortex, dvs. 'M1'). Sub-threshold real TMS-protokoll har valts på grundval av att den ideala kontrollinterventionen endast bör skilja sig från den aktiva behandlingen när det gäller den förmodade aktiva ingrediensen (induktion av rörelse av extremiteten) för att maximera blindningen. Placeringen och antalet pulser har ställts in på samma sätt som den aktiva behandlingen. Intensiteten av stimuleringen kommer nödvändigtvis att vara mindre, men kommer fortfarande att resultera i en stimulans som upplevs av försökspersonen för att maximera chanserna för framgångsrik blindning.

Viktigt och nödvändigt är att detaljer om vad de två armarna kommer att innebära hålls vaga i informationsbladet, särskilt att den aktiva armen kommer att orsaka sammandragning av lemmusklerna och den inaktiva armen inte gör det, för att maximera chanserna för framgångsrik blindning av deltagarna. Det finns genuin jämvikt mellan dessa två föreslagna armar eftersom det ännu inte finns några bevis för att de rapporterade effekterna av TMS i den publicerade fallserien är något annat än placebo. Den publicerade genomförbarhets-RCT fann ingen signifikant ökning av subjektiv styrka jämfört med placebo.

Användningen av blinda bedömningar av vissa klinikerklassade mått och användning av patientbedömda resultat (inklusive det primära resultatmåttet) kommer att minska "forskareffekter" och "forskarbias", liksom användningen av den lokala (KCL) enheten för kliniska prövningar ( CTU) databassystem. Under prövningen kommer eventuella förändringar i andra behandlingar att noggrant dokumenteras vid behandlingsstart och vid alla efterföljande bedömningar. Inga försök kommer att göras att standardisera dessa eller balansera dem mellan armarna annat än randomisering men effekterna av dessa och andra relevanta förändringar (t.ex. andra kliniska parametrar som ångest- och depressionspoäng) för att se om de förmedlar resultat.

Tidtabell

Forskningsprojektet kommer att ta cirka 12 månader att slutföra efter etiskt godkännande. Utredarna siktar på att randomisera 60 patienter till en av behandlingsarmarna. Utredarna räknar med att kunna rekrytera med en hastighet av cirka 3 per vecka, vilket därför tar 20 veckor (5 månader) att slutföra rekryteringen. Detta kan avrundas upp till 7 månader för att möjliggöra långsam initial rekrytering medan rekryteringsvägar upprättas och för möjliga initiala förseningar vid start av första patienter på grund av att ömsesidigt lämpliga tider för samtycke, bedömning och första behandlingssession arrangeras. Varje patient kommer sedan att ta 5 månader att slutföra studien, så de sista patienterna kommer att avsluta uppföljningen 12 månader efter att den första patienten har rekryterats. Det finns inga planerade delanalyser/rapporter.

Studiedetaljer

Rekrytering

Detta kommer att vara från slutenvård och öppenvård i London.

De neuropsykiatriska tjänsterna från King's Health Partners (KHP). KHP är ett Academic Health Sciences Center som består av National Health Service (NHS) Foundation Trusts associerade med King's College London (KCL) som direkt betjänar 2 miljoner patienter i sydöstra London. KHP har två regionala neurovetenskapliga centra vid King's College Hospital (KCH) och St.Thomas'/Guys Hospitals NHS Foundation trusts. South London and Maudsley NHS Foundation Trust (SLaM) är Storbritanniens största Mental Health Trust. Alla tre stiftelserna får många FND-remisser från lokalbefolkningen men också från sydöstra England och utanför. Bedömningar kommer att göras i privata rum på relevanta sjukhus eller Institutet för psykiatri, psykologi och neurovetenskap (IoPPN - en fakultet för KCL på Denmark Hill campus bredvid KCH och Maudsley Hospitals). TMS-behandlingar kommer att ske i specialistbehandlingsrum antingen på KCH (avdelningen för neurofysiologi) eller IoPPN (avdelningen för psykosstudier).

Lämpliga patienter kommer att identifieras av det kliniska team som är involverat i deras vård som kommer att informera dem om studien och antingen ge dem direkt (på kliniken eller på avdelningen) eller skicka dem per post, informationsbladet om studien och bjuda in dem till kontakta en medlem av forskargruppen enligt informationsbladet. Om patienten ses ansikte mot ansikte av läkaren kommer de att fråga om patienten är villig att deras uppgifter lämnas vidare till forskarteamet så att de kan kontakta dem direkt genom deras föredragna kontaktmetod (post, telefon eller e-post). ). Om patienten får ett informationsblad får de besked om att de kommer att få ett telefonsamtal som följer upp brevet inom 2 veckor efter mottagandet för att fråga om de är intresserade av att delta, med försäkran om att det inte kommer att bli någon ytterligare kontakt från forskargruppen om de inte vill veta mer om studien som de kan förmedla till forskargruppen vid uppringning på telefon (eller göra i förväg genom att kontakta forskargruppen via mail, e-post eller telefon)

60 patienter anses allmänt vara ett standardprov för en sådan pilotstudie.

Patientbesök, bedömningar och behandlingar:

Det fullständiga projektprotokollet (bifogat till denna ansökan), och senare avsnitt av detta formulär, ger fullständig information om tidpunkten för besök/deltagares potentiella flöde genom studien, bedömningsformulär/åtgärder och de tekniska specifikationerna för behandlingarna.

Sammanfattningsvis kommer 60 patienter att genomgå maximalt 5 besök på Denmark Hill campus (med en ungefärlig längd på besöket):

Besök A - för screening +/- samtycke (15 minuter) Besök B - för samtycke (om inte redan gjort) / Baslinjebedömningar (2 timmar) Besök C - för 1:a behandlingstillfället + bedömningar före och efter behandling (2 timmar) Besök D - för 2:a behandlingstillfället + bedömningar före och efter behandling (2 timmar) Besök E - för 1:a (interims) uppföljning för resultatbedömning (1-2 timmar) Besök F - för 2:a (slutlig) uppföljningsbedömning (1- 2 timmar)

Besök A kan genomföras per telefon (och samtycke försenas till besök B) eller kombineras med besök B för att passa patientens preferenser och omständigheterna vid rekryteringen. Besök E och F kunde genomföras som hembesök eller per telefon vid behov.

Behandlingsstart (besök C) kommer att vara högst 2 veckor efter Baseline-bedömningar (besök B) och randomisering kommer att ske omedelbart före första behandlingstillfället. Den 2:a behandlingen (besök D) är mellan 4-20 dagar efter den 1:a behandlingen (besök C). Uppföljningsbedömningarna (besök D och E) är 1 och 3 månader efter 1:a behandlingstillfället (besök C).

Vissa bedömningar, som de som täcker fasta egenskaper (t.ex. demografi) eller historiska detaljer (t.ex. medicinsk, psykiatrisk och behandlingshistoria) kommer endast att utföras en gång vid baslinjen. Andra bedömningar såsom symtom och andra föränderliga egenskaper kommer att utföras i serie. Se protokollet för fullständig information.

Båda behandlingsarmarna involverade att leverera 120 enkla pulser av TMS med en cirkulär spole till motorbarken (M1), varav de första 100 kommer att användas för att bestämma motortröskel (MT) men inte generera ryckningar i någon muskel som kan ses eller kännas av patienten. För den aktiva armen kommer de sista 20 pulserna att vara "supramotorisk tröskel" (120 % av MT) genom att de kommer att orsaka en palpabel sammandragning av musklerna och en synlig rörelse av den svaga extremiteten som bekräftas av patienten. För den inaktiva armen kommer dessa sista 20 pulser att vara en "submotortröskel" (80 % av MT) som inte kommer att orsaka en påtaglig eller synlig sammandragning av den svaga extremiteten. Inget specifikt förslag på återhämtning kommer att användas i någon av armarna utöver det som är inneboende i en prövning av en ny terapi - d.v.s. ingen "förstärkning" av placeboeffekten kommer att användas.

I slutet av den sista uppföljningen kommer patienterna att avblindas och en fullständig debriefing kommer att ges av PI. Om de var i den inaktiva behandlingsarmen kommer möjligheten att få sessioner med aktiv behandling att diskuteras med dem - och om både patienten och läkaren är överens om detta, så kommer det att erbjudas patienten.