弹性假黄瘤全身异位矿化的防治 (TEMP-PREVENT)

摘要 基本原理：弹性假黄瘤是由 ABCC6 基因突变引起的单基因疾病。 这些突变导致无机焦磷酸盐水平降低，无机焦磷酸盐是异位钙化的强抑制剂。 无机焦磷酸盐的这种损失导致皮肤、中小动脉的内侧层和视网膜的布鲁赫膜中弹性蛋白纤维逐渐退化和钙化的典型模式。 这在临床上会导致皮肤病（假性黄瘤病）、外周动脉疾病、胃出血和中风。 视网膜中布鲁赫膜的进行性钙化导致 peau d' orange、血管样条纹、脉络膜新生血管形成 (CNV's) 和黄斑萎缩。 由于这种眼部病理，PXE 在年轻时会导致视力障碍和法定失明。

双膦酸盐依替膦酸盐是焦磷酸盐的分子同系物，因此有可能替代 PXE 中焦磷酸盐的损失。 它已投放市场 40 多年，具有良好的安全性。 基于动物研究、相关遗传疾病研究和肾病患者试验的积极结果，最近在 PXE 患者中进行了一项双盲、随机、安慰剂对照临床试验 (RCT)。 PXE (TEMP) 中异位矿化的治疗-试验（方案 ID：NL47602.041.15） 显示一年的依替膦酸盐治疗是安全的，并且与具有动脉钙化的 PXE 患者的安慰剂相比，减少了腿动脉和其他血管床的钙化。 由于不存在针对 PXE 的其他全身治疗，因此依替膦酸盐确立为一种非常有前途的治疗选择。 TEMP 试验的重点是减少有症状的动脉钙化患者（平均年龄 57 岁）的并发症。 由于动脉钙化在 PXE 患者中非常普遍，因此与普通人群相比，与它们相关的血管疾病在 PXE 人群中也更为普遍。

TEMP-PREVENT 的目的是包括没有或只有很少血管钙化的年轻患者。 研究人员怀疑，即使不能全部在内膜中，也可以在很大程度上阻止钙沉积物的形成。 如果是这样，PXE 患者将具有与同龄人相同的血管风险特征。

目标： 主要目标：

研究依替膦酸盐对动脉钙化和血管健康的影响。

次要目标：

研究依替膦酸盐对眼科指标（包括布鲁赫膜钙化）、皮肤病学指标、实验室指标、血管指标、主要不良心血管事件 (MACE) 发生率、安全指标和生活质量的影响。

研究设计：双盲、安慰剂对照、随机临床试验

研究人群：18 - 50 岁确诊为弹性假黄瘤的患者。

干预：一组每天接受 20mg/kg 依替膦酸盐的剂量，周期为 2 周，停药 10 周，共 24 个月。 另一组接受具有相同周期方案和持续时间的匹配安慰剂。

主要研究终点： 主要终点：

与依替膦酸盐和安慰剂之间的基线相比，治疗 24 个月后通过低剂量 CT 扫描测量的腿部动脉钙化评分和颈动脉虹吸管的平均差异。

次要终点：

高分辨率光谱域光学相干断层扫描 (HD-OCT) 上布鲁赫膜反射率的差异； OCT-血管造影；眼科测量（视力、眼底照相和自发荧光）、皮肤科测量（弹性蛋白降解和钙化）、焦磷酸盐和锁链蛋白测量、血管测量（CT 上的钙化、颈动脉内膜厚度 (cIMT)、脉搏波速度 (PWV)、踝臂指数（ABI）、WELCH 问卷和六分钟步行试验）、MRI 上的颅内搏动和血管解剖、MACE 发生率、生活质量（EQ-5D）和安全措施（钙、磷酸盐、抗 VEGF 的数量）注射），经过 24 个月的治疗后，与依替膦酸盐和安慰剂之间的基线相比。

与参与、利益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：每位患者将在研究期间访问乌得勒支大学医学中心 (UMCU) 四次（筛选、M0、M12、M24）。 将对头部和腿部（M0、M24）进行低剂量扫描，对于体重 70 公斤的人，有效辐射剂量约为 1.42 毫西弗·英寸。 因此，该研究的总辐射剂量约为 2.84 mSv。 从理论上讲，这种辐射剂量可能会增加未来患癌症的风险。 对于眼科评估（M0、M12、M24），将结合 OCT 扫描进行标准眼科检查，除了散瞳滴眼液外，不会产生其他伤害。 皮肤病学评估将通过皮肤穿孔活检（M0、M24）和静脉穿刺（M0、M12、M24）进行实验室评估，除了与这些程序相关的正常风险（血肿、压痛和肿胀、持续性出血、血管迷走神经反应、感染、对麻醉的超敏反应）不会产生额外的伤害。 考虑到依替膦酸盐的安全性以及我们从 TEMP 试验中获得的经验，研究人员认为该试验的总体风险较低。 该试验的目的是研究依替膦酸盐对疾病早期 PXE 患者的预防作用。 鉴于我们目前仅在已经出现动脉钙化时才使用依替膦酸盐治疗患者，参与该试验可能会带来潜在的临床益处。 鉴于依替膦酸盐对动脉钙化的抑制作用，预计 TEMP-PREVENT 试验为年轻的 PXE 患者开辟了新的治疗可能性。