La prevenzione della mineralizzazione ectopica sistemica nello pseudoxantoma elastico (TEMP-PREVENT)

RIEPILOGO Razionale: Pseudoxanthoma elasticum è una malattia monogenica causata da mutazioni nel gene ABCC6. Queste mutazioni determinano livelli ridotti di pirofosfato inorganico, un forte inibitore della calcificazione ectopica. Questa perdita di pirofosfato inorganico porta a un tipico modello di progressiva degradazione e calcificazione delle fibre di elastina nella pelle, nello strato mediale delle arterie di piccolo e medio calibro e nella membrana di Bruch della retina. Ciò si traduce clinicamente in disturbi della pelle (pseudoxantoma), arteriopatia periferica, sanguinamento gastrico e ictus. La progressiva calcificazione della membrana di Bruch nella retina provoca peau d' orange, strie angioidi, neovascolarizzazione coroidale (CNV) e atrofia maculare. A causa di questa patologia oculare, la PXE provoca compromissione della vista e cecità legale in giovane età.

Il bifosfonato etidronato è un omologo molecolare del pirofosfato, che quindi ha il potenziale per sostituire la perdita di pirofosfato che si osserva nel PXE. È sul mercato da oltre 40 anni e ha un profilo di sicurezza consolidato. Sulla base dei risultati positivi di studi su animali, studi su disturbi genetici correlati e studi su pazienti con malattia renale, è stato recentemente condotto uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (RCT) su pazienti con PXE. Questo trattamento della mineralizzazione ectopica nella prova PXE (TEMP) (ID protocollo: NL47602.041.15) ha dimostrato che un anno di trattamento con etidronato era sicuro e riduceva le calcificazioni delle arterie delle gambe e di altri letti vascolari rispetto al placebo nei pazienti con PXE con calcificazioni arteriose. Poiché non esiste nessun altro trattamento sistemico per PXE, questo ha stabilito l'etidronato come un'opzione terapeutica molto promettente. Lo studio TEMP si è concentrato sulla riduzione delle complicanze nei pazienti sintomatici con calcificazioni arteriose (età media 57 anni). Poiché le calcificazioni arteriose sono così comuni nei pazienti con PXE, anche le malattie vascolari ad esse associate sono molto più diffuse nella popolazione con PXE rispetto alla popolazione generale.

Lo scopo del TEMP-PREVENT è quello di includere i pazienti più giovani che hanno sviluppato calcificazioni vascolari assenti o scarse. Gli investigatori sospettano che la formazione di depositi di calcio possa essere arrestata nell'intima per gran parte, se non del tutto. In tal caso, i pazienti con PXE avrebbero gli stessi profili di rischio vascolare dei loro coetanei.

Obiettivo: Obiettivo primario:

Studiare l'effetto dell'etidronato sulla calcificazione arteriosa e quindi sulla salute vascolare.

Obiettivi secondari:

Studiare l'effetto dell'etidronato su misure oftalmologiche (comprese le calcificazioni nella membrana di Bruch), misurazioni dermatologiche, misurazioni di laboratorio, misurazioni vascolari, incidenza di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE), misure di sicurezza e qualità della vita.

Disegno dello studio: studio clinico randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo

Popolazione in studio: pazienti con diagnosi confermata di pseudoxantoma elastico di età compresa tra 18 e 50 anni.

Intervento: un gruppo riceve giornalmente una dose di 20 mg/kg di etidronato in un regime ciclico di 2 settimane e 10 settimane senza, per un totale di 24 mesi. L'altro gruppo riceve un placebo corrispondente con lo stesso regime ciclico e la stessa durata.

Principali endpoint dello studio: Endpoint primario:

La differenza media nei punteggi di calcificazione arteriosa nelle gambe e nel sifone carotideo misurata alla TC a basso dosaggio dopo 24 mesi di trattamento rispetto al basale tra etidronato e placebo.

Endpoint secondari:

Differenze nella riflettività della membrana di Bruch sulla tomografia a coerenza ottica del dominio spettrale ad alta definizione (HD-OCT); OCT-angiografia; misure oftalmologiche (acuità visiva, fotografia del fondo oculare e autofluorescenza), misurazioni dermatologiche (degradazione dell'elastina e calcificazione), misurazione del pirofosfato e della desmosina, misurazioni vascolari (calcificazione alla TC, spessore dell'intima carotidea (cIMT), velocità dell'onda del polso (PWV), caviglia brachiale indice (ABI), questionario WELCH e test del cammino in sei minuti), pulsatilità intracranica e anatomia vascolare alla risonanza magnetica, incidenza di MACE, qualità della vita (EQ-5D) e misure di sicurezza (calcio, fosfato, numero di anti-VEGF iniezioni), dopo 24 mesi di trattamento rispetto al basale tra etidronato e placebo.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo: ogni paziente visiterà il Centro medico universitario di Utrecht (UMCU) quattro volte durante lo studio (screening, M0, M12, M24). Verrà eseguita una scansione a bassa dose della testa e delle gambe (M0, M24), per la quale il dosaggio effettivo di radiazioni è di circa 1,42 mSv in per una persona con un peso di 70 kg. Il dosaggio totale di radiazioni per lo studio è quindi, approssimativamente, 2,84 mSv. Teoricamente, questa dose di radiazioni potrebbe aumentare il rischio di cancro futuro. Per le valutazioni oftalmologiche (M0, M12, M24), verrà eseguito un esame oftalmologico standard in combinazione con una scansione OCT, che non produce alcun danno aggiuntivo oltre ai colliri midriatici. Le valutazioni dermatologiche saranno effettuate mediante biopsia della pelle (M0, M24) e valutazioni di laboratorio mediante venipuntura (M0, M12, M24), che, oltre al normale rischio associato a queste procedure (ematoma, dolorabilità e gonfiore, persistente sanguinamento, risposta vasovagale, infezione, ipersensibilità all'anestesia) non causano danni aggiuntivi. Dato il consolidato profilo di sicurezza dell'etidronato e la nostra esperienza con lo studio TEMP, i ricercatori ritengono che il rischio complessivo di questo studio sia basso. Lo scopo di questo studio è indagare gli effetti preventivi dell'etidronato nei pazienti con PXE all'inizio della malattia. Dato che attualmente trattiamo pazienti con etidronato solo quando le calcificazioni arteriose si sono già manifestate, c'è un potenziale beneficio clinico da ottenere dalla partecipazione a questo studio. Dato l'effetto inibitorio dell'etidronato sulle calcificazioni arteriose, si prevede che lo studio TEMP-PREVENT apra nuove possibilità di trattamento per i pazienti più giovani con PXE.