エラスティカム偽黄色腫における全身性異所性石灰化の予防 (TEMP-PREVENT)

概要 理論的根拠: 偽黄色腫エラスティクムは、ABCC6 遺伝子の変異によって引き起こされる単一遺伝子疾患です。 これらの突然変異により、異所性石灰化の強力な阻害剤である無機ピロリン酸のレベルが低下します。 この無機ピロリン酸の損失は、皮膚、中小動脈の中間層、および網膜のブルッフ膜のエラスチン線維の進行性分解および石灰化の典型的なパターンにつながります。 これは臨床的に皮膚障害（偽黄色腫）、末梢動脈疾患、胃出血および脳卒中を引き起こす。 網膜のブルッフ膜の進行性石灰化は、ピー オレンジ、血管様筋、脈絡膜血管新生 (CNV)、および黄斑萎縮をもたらします。 この眼の病状により、PXE は若い年齢で視覚障害と法的な失明を引き起こします。

ビスフォスフォネート エチドロネートは、ピロリン酸の分子同族体であるため、PXE で見られるピロリン酸の損失を補う可能性があります。 40年以上にわたって市場に出回っており、十分に確立された安全性プロファイルを持っています. 動物研究、関連する遺伝性疾患の研究、および腎疾患患者での試験から得られた肯定的な結果に基づいて、最近、PXE 患者を対象とした二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験 (RCT) が実施されました。 PXE (TEMP) 試験における異所性石灰化のこの治療 (プロトコル ID: NL47602.041.15) エチドロネートによる 1 年間の治療は安全であり、動脈石灰化を伴う PXE 患者のプラセボと比較して、脚の動脈および他の血管床の石灰化が減少したことを示しました。 PXE に対する他の全身治療法は存在しないため、エチドロネートは非常に有望な治療選択肢として確立されました。 TEMP 試験は、動脈石灰化を伴う症候性患者 (平均年齢 57 歳) の合併症の軽減に焦点を当てていました。 動脈石灰化は PXE 患者で非常に一般的であるため、それらに関連する血管疾患は、一般集団と比較して PXE 集団ではるかに一般的です。

TEMP-PREVENT の目的は、血管石灰化がまったくないか、ほとんどない若い患者を含めることです。 研究者らは、カルシウム沈着の形成は、すべてではないにしても、大部分が内膜で停止する可能性があると考えています. もしそうなら、PXE患者は同輩と同じ血管リスクプロファイルを持つでしょう。

目的: 主な目的:

動脈石灰化に対するエチドロネートの効果、したがって血管の健康を調査すること。

二次的な目的:

眼科的測定（ブルッフ膜の石灰化を含む）、皮膚科学的測定、臨床検査測定、血管測定、主要有害心血管イベント（MACE）の発生率、安全対策、および生活の質に対するエチドロネートの影響を調査すること。

研究デザイン: 二重盲検、プラセボ対照、ランダム化臨床試験

研究対象：18～50歳で弾性偽黄色腫の確定診断を受けた患者。

介入: 1 つのグループは、20 mg/kg のエチドロネートを 2 週間服用して 10 週間休薬する周期的なレジメンで、合計 24 か月毎日服用します。 もう一方のグループには、同じ周期的レジメンと期間で一致するプラセボを投与します。

主な研究のエンドポイント: 主要なエンドポイント:

エチドロネートとプラセボのベースラインと比較した、24か月の治療後の低線量CTスキャンで測定された脚と頸動脈サイフォンの動脈石灰化スコアの平均差。

二次エンドポイント:

高解像度スペクトル領域光コヒーレンストモグラフィー (HD-OCT) におけるブルッフ膜反射率の違い。 OCT-血管造影;眼科的測定（視力、眼底写真および自己蛍光）、皮膚科学的測定（エラスチン分解および石灰化）、ピロリン酸およびデスモシンの測定、血管測定（CT上の石灰化、頸動脈内膜の厚さ（cIMT）、脈波伝播速度（PWV）、足首上腕指数 (ABI)、WELCH アンケートおよび 6 分間歩行テスト)、MRI での頭蓋内拍動性および血管解剖学、MACE の発生率、生活の質 (EQ-5D)、および安全対策 (カルシウム、リン酸、抗 VEGF の数)注射）、エチドロネートとプラセボのベースラインと比較した治療の24か月後。

参加に関連する負担とリスクの性質と程度、利益、およびグループの関連性：各患者は、研究中にユトレヒト大学医療センター（UMCU）を4回訪問します（スクリーニング、M0、M12、M24）。 頭と脚 (M0、M24) の低線量スキャンが行われます。この場合、放射線の実効線量は、体重 70 kg の人で約 1.42 mSv です。 したがって、この研究の総放射線量は約 2.84 mSv です。 理論的には、この放射線量は将来のがんのリスクを高める可能性があります。 眼科的評価 (M0、M12、M24) では、OCT スキャンと組み合わせた標準的な眼科検査が行われますが、散瞳点眼薬以外に追加の害はありません。 皮膚科学的評価は、皮膚のパンチ生検（M0、M24）、および静脈穿刺による検査室評価（M0、M12、M24）によって実施されます。これらの処置に伴う通常のリスク（血腫、圧痛および腫れ、持続性出血、血管迷走神経反応、感染症、麻酔に対する過敏症) による追加の害はありません。 エチドロネートの十分に確立された安全性プロファイルと TEMP 試験の経験から、研究者はこの試験の全体的なリスクは低いと考えています。 この試験の目的は、病気の初期の PXE 患者におけるエチドロネートの予防効果を調査することです。 現在、動脈石灰化がすでに現れている場合にのみエチドロネートで患者を治療していることを考えると、この試験への参加によって得られる潜在的な臨床的利益があります. 動脈石灰化に対するエチドロネートの阻害効果を考えると、TEMP-PREVENT 試験は、若い PXE 患者に新しい治療の可能性を開くことが期待されます。